重组人表皮生长因子联合含银敷料治疗中重度糖尿病足溃疡的疗效及安全性观察

魏立民，孙素芬，宋光耀，陈树春

糖尿病足是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一，WHO将糖尿病足定义为糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和 (或)深部组织的破坏［1］。糖尿病足是糖尿病发展的一个严重阶段，也是糖尿病患者致残、致死的重要原因之一，糖尿病患者的非创伤性截肢率是非糖尿病患者的5～50倍［2］，它严重威胁着糖尿病患者的健康。近年来通过控制血糖、抗感染、改善微循环、局部换药、高压氧等综合治疗，糖尿病足的截肢率明显下降，但是仍有些创面愈合缓慢，甚至迁延不愈，需要不断探索更加合理的治疗方案。表皮生长因子 (epidermal growth factor，EGF)可以刺激细胞趋化性，加速血管重建、细胞增生以及细胞外基质的形成，近来的研究表明EGF能促进皮肤的生长，加速伤口愈合［3］。含银敷料主要用于预防伤口的感染，作为基础治疗有利于伤口的愈合［4］，现已广泛应用于糖尿病足的辅助治疗。本研究主要对照重组人表皮生长因子 (rh－EGF)联合含银敷料与单用含银敷料及传统治疗方法对糖尿病足溃疡的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年6月—2010年12月我院收治的45例2型糖尿病 (T2DM)并发足溃疡患者，T2DM的诊断符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准。糖尿病足分级参考Wagner分级。0级:有发生足溃疡危险因素，但目前无溃疡;Ⅰ级:表面溃疡，临床无感染;Ⅱ级:较深的感染，常合并软组织炎，无脓肿或骨的感染;Ⅲ级:深度感染，伴有骨组织病变或脓肿;Ⅳ级:局限性坏疽 (趾、足跟或足背);Ⅴ级:全足坏疽。入选患者均符合以上Ⅱ级和Ⅲ级诊断标准。

按照随机数字表法将患者随机分为3组:对照组15例，治疗组15例，联合治疗组15例。3组患者的性别、年龄、病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、溃疡面积等基本资料间有均衡性 (见表1)。

表1 3组糖尿病足患者的一般资料比较Table 1 Baseline characteristics of patients in three groups

1.2 治疗方法

1.2.1 全身治疗 3组均给予糖尿病饮食、使用胰岛素或口服降糖药控制血糖至正常或接近正常范围。静脉使用改善循环的药物;伴感染者根据药敏试验结果给予敏感抗生素治疗;营养欠佳者给予清蛋白、血浆等支持治疗。

1.2.2 局部处理 本研究入选病例为糖尿病足Ⅱ级、Ⅲ级患者，其创面均合并感染，手术清创逐次进行，清除坏死组织，避免清创过度，使感染加重。局部形成脓腔及窦道者及早切开引流。感染较重者进行细菌培养和药敏试验。联合治疗组:初期局部使用水凝胶和银离子敷料清除黄色腐肉，控制和治疗感染;后期伤口主要为红色肉芽组织，先将rh－EGF(金因肽，2 000 U/ml，5 m l/支，深圳市华生元基因工程发展有限公司生产)喷洒于创面，再覆盖银离子敷料;有窦道者，将rh－EGF喷于银敷料上，制成条状填塞到伤口内，使rh－EGF与创面充分接触以预防感染、促进上皮形成。依据创面情况每周换药2～3次。治疗组:局部使用水凝胶和含银敷料 (商品名德湿银，德国保赫曼股份公司生产)，每周换药2～3次。对照组:采用常规方法换药，即局部使用1‰雷弗奴尔+阿托品+甲硝唑合成溶液湿敷，每日换药1次。

1.3 疗效评定标准 随访患者8周，经过综合治疗及伤口局部护理后，皮肤颜色恢复，创面完全愈合为治愈;皮肤颜色改善，创面缩小30%以上为有效;伤口感染组织无明显变化，创面缩小＜30%为无效。以治愈+有效计算总有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5软件进行统计检验。计量资料以 (x－±s)表示，多组间比较采用方差分析;率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗不同时间溃疡愈合情况 治疗后对患者进行随访观察，如果足溃疡不能在8周内愈合，则延长随访时间。发现联合治疗组患者足溃疡愈合情况显著 (见表2)。

表2 3组患者治疗不同时间足溃疡愈合情况比较 (例)Table 2 Healing effect of three groups after the treatment

2.2 治疗不同时间足溃疡面积的变化 以0周溃疡面积为100%，观察治疗8周各组溃疡面积变化情况。发现联合治疗组患者8周治疗期内在随访期内溃疡面积下降速度显著快于其他两组。

2.3 疗效比较 治疗后对照组、治疗组、联合治疗组患者的有效率分别为46.7%、66.7%和86.7%，其中联合治疗组患者的有效率显著高于其他两组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.4 安全性观察 在整个治疗期间未观察到使用含银敷料及rh－EGF后全身性不良反应或局部皮肤的变态反应。

图1 治疗不同时间3组患者足溃疡面积的变化Figure 1 Reduction of wound area by time

表3 治疗8周后3组患者疗效比较 (例)Table3 The curative effect of patients in three groups after 8 weeks treatment

3 讨论

糖尿病足溃疡的治疗目的就是使溃疡伤口尽快愈合。本研究结果表明:rh－EGF联合含银敷料治疗糖尿病足溃疡的愈合情况及有效率均明显好于单用含银敷料及传统外科换药治疗。研究中还发现，使用EGF后深部伤口肉芽组织增生速度更快，其治疗效果要明显好于浅部伤口。EGF也具有很好的耐受性及安全性，本研究以及以往的研究均未发现严重的全身以及局部皮肤的不良反应。

通常糖尿病足溃疡的形成是由于局部组织缺血、神经病变和感染3种因素共同作用的结果。糖尿病足底溃疡的发生也与动态足底压力异常增高明显相关，常发生于受压最大的部位。另外，糖尿病患者足部皮肤层胶原纤维和弹力纤维等的改变，使组织增厚、僵硬等可进一步引起关节活动受限。在这种情况下，患足受压极易导致溃疡的发生。

rh－EGF是通过一系列化学诱导直接调控细胞增殖的重要基因，从而启动创面修复过程，对上皮细胞有强烈的促生长作用，人的表皮组织、真皮和皮肤血管的微循环都受到很好的调控，而且rh－EGF对创面有明显趋向活性，可诱导炎性细胞向创面部位移动和改善创面微循环和组织营养状态，从而达到快速促进创面愈合的目的;EGF还能够刺激一些蛋白比如纤维结合素的产生以及增加伤口局部成纤维细胞的数量来促进皮肤的增生［3］。近来的离体及在体的研究均证实EGF能够增加伤口局部的胶原水平，促进伤口的愈合［3，5］。研究认为应用EGF能够使伤口愈合时间较对照组明显缩短，并且具有剂量依赖性，对剂量的敏感说明糖尿病足溃疡的愈合需要EGF持续的刺激作用［5］。

德湿银等含银离子敷料具有以下特性:(1)抗菌能力强，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等均具有良好的抑制作用;(2)有效作用时间长，含银离子敷料在菌体失去活性后，银离子又会从菌体中游离出来，重复进行杀菌活动，抗菌效果更持久;(3)病毒、致病菌对其不会产生耐药性、抗药性，因此病菌不会产生变异品种［6］;(4)安全性高，对身体无害，银离子不经过体内代谢，机体不会产生不良反应，不会由于代谢过程而降低有效成分的作用，其次银离子对环境也无污染［7］。本研究提示在传统治疗基础上加用德湿银治疗效果好于传统治疗，德湿银联合EGF在抑制感染的同时还能刺激皮肤增生，其疗效更佳。

本研究选择的患者均为中重度糖尿病足溃疡，需要注意的是在应用EGF治疗时，仍需要精心的伤口处理，如彻底的清创、去除坏死骨以及控制感染，这些都对溃疡的愈合有着重要的作用。清创的处理可以去除坏死组织，使伤口保持整洁与新鲜，进而使伤口与EGF更好的接触。总之，糖尿病足溃疡需要一个综合的治疗，缩短伤口的愈合时间能够减轻患者的痛苦以及经济负担，rh－EGF联合含银敷料治疗糖尿病足溃疡方法简便、疗效显著，安全性高，值得在临床中推广使用。

1 梁丽荣，谭岩，赵维彦，等.糖尿病足的病因分析及治疗进展［J］．中国老年学杂志，2009，29(2):381－383.

2 Most RS，Sinnock P.The epidemiology of lower extremity amputations in diabetic individuals［J］．Diabetes Care，1983，6(1):87 －91.

3 Hoa LT，Tram TNQ，Hien VHM，etal．The efficacy and safety of epidermal growth factor in treatment of diabetic foot ulcers:the preliminary results［J］．IntWound J，2009，6(2):159－166.

4 Storm － Versloot MN，Vos CG，Ubbink DT，et al．Topical silver for preventing wound infection［J］．Cochrane Database Syst Rev，2010，17(3):CD006478.

5 Hong JP，Jung HD，Kim YW.Recombinant human epidermal growth factor(EGF)to enhance healing for diabetic foot ulcers［J］．Ann Plast Surg，2006，56(4):394－398.

6 冯丽丽.康惠尔银离子敷料联合清创胶对感染性伤口护理效果的观察［J］．中国现代医药杂志，2009，11(5):124.

7 邱吉苗，谢翠华，李春荣.含银离子敷料治疗糖尿病足溃疡50例［J］．广东医学，2007，28(3):472.