高同型半胱氨酸血症与疾病相关性的研究进展

张海燕 李强

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸的中间代谢产物，辅助因子缺乏、遗传等因素可使血浆 Hcy升高，导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，hHcy)的发生。近年来，大量研究表明，hHcy作为又一独立危险因子可加速动脉粥样硬化，本文就其目前相关研究，综述如下。

1 Hcy的代谢及hHcy

Hcy是一种含硫氨基酸，为甲硫氨酸代谢的中间产物，本身不参与蛋白质的合成，Hcy主要通过三条途径代谢:(1)重甲基化途径:Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)作用下，以VitB12为辅酶，接受N5－甲基四氢叶酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸;其替代途径局限于肝细胞内，甜菜碱供甲基并在甜菜碱－Hcy转换酶作用下合成蛋氨酸。(2)转硫途径:Hcy在胱硫醚－β－合成酶(cystathionine－β－synthase，CBS)催化作用下，以VitB6为辅酶，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚又在γ－胱硫醚酶作用下进一步裂解为胱氨酸和α－酮丁酸。(3)释放到细胞外液。

目前研究认为引起Hcy的原因主要有遗传因素和营养因素，前者主要是指Hcy代谢相关酶的基因突变或缺陷致相关酶活性下降，如MS、亚甲基四氢叶酸还原 酶 (methylenetetrahydro－folate reductase，MTHFR)、CBS，可导致 Hcy在体内蓄积。后者包括营养因素不平衡如VitB6、VitB12和(或)叶酸的缺乏;另外，Hcy还受吸烟、饮酒、饮食中蛋氨酸含量过高、肾功能、年龄、性别及药物等因素的影响。

2 hHcy与相关疾病

2.1 心脑血管疾病 关于hHcy和脑血管病的研究最早由Brattstrom等在1984年报道，后在1991年由 Clarke等［1］进一步提出了hHcy是血管疾病的独立危险因素，Temple等［2］认为 30%～40% 的脑血管病患者Hcy水平增高，且二者存在剂量相关性。Boysen等［3］认为Hcy增加10 μmol/L再发卒中的危险性就增加30%。

大量研究证实，Hcy水平与心血管疾病发生有关，Faria－Neto 等［4］认为 Hcy 是冠心病的独立危险因素，hHcy发生冠心病的概率是无hHcy的2.48倍，冠状动脉评分越高，其Hcy水平越高，冠心病的严重程度与Hcy水平呈正相关。Vizzardi等［5］认为hHcy与不稳定型心绞痛的复发、心源性死亡及急性冠脉综合征的发生存在等级相关。Vasan等［6］对2491例患者进行了前瞻性随访，发现血浆中Hcy水平高于性别特异性平均值，Hcy水平与心力衰竭的发病危险密切相关。

hHcy作为一独立危险因子可增加缺血性心脑血管疾病发病的危险，大量的实验室和流行病学研究提出了Hcy致病机制，其病理过程可能与以下机制有关:(1)血管壁的重构:血中Hcy的浓度升高，可以促进胶原纤维的合成，以胶原纤维取代动脉壁中的弹性纤维成分;同时促进血管壁中弹性纤维成分加速溶解，并抑制其合成的关键酶，从而使弹性纤维含量明显降低。Ralland等［7］的动物实验显示:在hHcy持续4月后，与暴露于hHcy之前比较，动脉壁的弹性系数下降22%，僵硬度升高 27%，顺应性减低42%。考虑这可能与Hcy激活细胞表面的第二信使系统从而促进胶原基质的增生有关，如果hHcy持续存在，将导致血压调节机制的最终紊乱。另外，hHcy促进平滑肌细胞增殖可能为血管壁重构的另一重要通道;Rasmussen等［8］研究发现Hcy可降低平滑肌细胞内cAMP的水平，抑制蛋白激酶 A，促进 MAPK、fos、myc、myb等基因表达，增加细胞周期调控基因细胞周期素A(cyclin A)、细胞周期依赖性激酶 (cyclin dependend knaise，CDK)等基因的表达，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞增殖。Geisel等［9］认为，Hcy可明显促进血管平滑肌细胞DNA的合成，同时也促使细胞由静止期进入细胞周期重新循环，引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成而加速动脉硬化的发生。(2)NO代谢障碍:Hcy使依赖于NO的血管舒张功能受限，hHcy中Hcy形成的二硫键可以与二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)催化位点结合或者直接与 DDAH聚合体结合，抑制了DDAH的活性，从而导致不对称二甲基精氨酸 (asymmetricNG，NG－dimethyl－L－arginine，ADMA)积聚，ADMA是一种内源性内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)抑制剂，当它在血浆中的浓度增高时NO生成减少，造成内皮依赖的血管舒张功能受限［10］。(3)血管内皮细胞凋亡:半胱氨酸蛋白酶家族(cas pase)23亚家族参与的级联反应是细胞凋亡的主要途径。实验证实Hcy可能通过caspase23途径诱导内皮细胞凋亡［11］。(4)血小板功能障碍:Hcy能改变花生四烯酸代谢，使血栓烷 A2(thromboxane A2，TXA2)合成增加，TXA2具有缩血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成。(5)凝血功能障碍:Hcy可使血栓调解素和蛋白C等抗凝因子失活，VaⅧa降解减少，导致血栓形成;Hcy及其衍生物能增加血小板产生血栓素，促进凝血和抑制抗凝，导致动脉粥样硬化。

2.2 认知功能障碍 在很多研究中都证实，hHcy被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VD)的危险因素之一。AD的典型病理改变是β淀粉样蛋白 (β－amyloid，Aβ)的沉积和 tau蛋白的异常磷酸化。AD患者中血Aβ水平随着Hcy浓度的升高而升高，这种关系不受年龄和肾功能影响［12］。Hcy中的巯基能与Aβ中精氨酸的胍基形成非共价连接，在这种连接的基础上Aβ形成一种β折叠，从而加速Aβ的聚集和沉积［13］。此外，细胞内神经纤维缠结及细胞外老年斑的数量均有所增加，这些均提示升高的Hcy能加重AD的病理过程。

hHcy影响VD的发生可能并非单纯依赖Aβ的沉积这唯一途径，hHcy通过促进氧自由基和过氧化氢生成，血管内皮损伤和动脉平滑肌细胞增生，激活血小板的黏附和聚集导致动脉粥样硬化和血管闭塞，同时引起小血管病变，继发脑室周围白质脱髓鞘，参与痴呆形成，Hcy及其代谢产物通过激活 N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartic acid，NMDA)受体产生神经毒性作用，从而导致神经细胞死亡［14］。Hcy可导致大鼠海马神经元凋亡，暴露于 Hcy后很快出现 DNA键断裂［15］。

2.3 hHcy与其他疾病的相关性 近年来研究资料提示hHcy可能是糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的独立危险因素之一。在DN的早期，肾脏部分结构和功能发生改变，导致肾脏对Hcy的摄取和代谢能力降低，因而引起Hcy浓度升高。同时hHcy可以诱导微血管平滑肌增殖［16］，激活凝血因子，促进血小板黏附和聚集，加速肾小球微血管硬化和血栓形成，从而引起和促进DN。随肾功能进行性减退，当进入临床DN期、终末期肾病时，血中的Hcy浓度进一步增高，加重肾损害，恶性循环。另外，研究报道，hHcy与高原红细胞增多症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、妊娠高血压综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺功能减退、出生缺陷、突发性耳聋及恶性肿瘤等有关。

3 hHcy的治疗及争议

3.1 基因治疗 hHcy的一个重要的形成机制是遗传因素，对于代谢酶缺乏所致的hHcy，基因治疗将是最根本和最有效的方法。该方法能否从中找到有效预防和治疗hHcy的新手段尚有待于进一步研究。

3.2 药物治疗 hHcy作为心脑血管疾病的独立危险因素，其治疗对策已受到国内外专家学者的广泛关注，目前开展研究主要集中在VitB12、VitB6和(或)叶酸，大量事实证明应用 VitB12、VitB6和(或)叶酸可有效降低血浆Hcy水平，但降低血浆Hcy浓度能否改变动脉粥样硬化的病理过程目前国内外并无统一定论。目前许多国家希冀应用补充叶酸来降低Hcy与脑卒中死亡。美国从1998年开始对伴有Hcy增高的高血压患者补充叶酸，使其卒中死亡率在1999～2002年，每年下降2.9%［17］。值得关注的是一些循证医学证据显示，降低血浆Hcy浓度对动脉硬化、心脑血管病并无明显治疗作用。卒中患者长期应用叶酸、VitB6和VitB12降低血浆Hcy浓度，并不能削减颈动脉内膜中层厚度(carotid intimae－media thickness，CIMT)或增加血管内血流介导性血管扩张因子((flow－mediated dilatation，FMD)，不能明显降低卒中患者的病死率或发病率［18］。

总之，hHcy是血管疾病的一个独立危险因素，应用叶酸、VitB6和VitB12可降低血浆Hcy浓度，但对能否逆转已发生的严重病理变化尚需进一步研究。随着分子生物学技术的逐渐成熟和发展，未来对hHcy的研究会更多倾向于从分子的角度分析、诊断筛查及治疗hHcy。

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