危重患者急性脑损伤研究进展

商爱民综述，牛春雨审校

（1．河北北方学院教务处，河北 张家口075000；2．河北北方学院基础医学院病理生理教研室，河北 张家口，075000）

危重患者急性脑损伤研究进展

商爱民1综述，牛春雨2审校

（1．河北北方学院教务处，河北 张家口075000；2．河北北方学院基础医学院病理生理教研室，河北 张家口，075000）

急性脑损伤；脑微循环障碍；抗炎症损伤；钙超载；氧化应激；过度细胞凋亡

脑是调控各系统、器官功能的中枢，参与学习、记忆、综合分析、意识等高级神经活动，由数以亿计的神经细胞 （神经元和胶质细胞）和104以上的突触组成，因此具有 “神经元多、功能多”的 “两多”特点；脑是体内能量代谢最活跃的器官，血流量与耗氧量极大，葡萄糖是主要能源来源，脑所有能量几乎全部来自葡萄糖的氧化，因此具有 “血流量大，耗氧及糖量大”的 “两大”特点；由于脑内氧及葡萄糖的贮存量很少，即具备 “能源少、储备少”的 “两少”特点，故需不断从血液中摄取；同时由于颅骨对脑组织限制的保护作用、神经元细胞的再生能力差，因此具备 “扩展难、再生难”的 “两难”特点［1］．这一切特点决定了多种因素均可影响脑的能量代谢、细胞损伤而导致脑的结构和功能异常，脑科学也成为现代医学的重点研究领域．

在危重病医学领域中，由于各种原因导致的重症休克、心力衰竭、呼吸衰竭以及严重创伤、脑血管意外，均可引起脑组织的血液供应、能量代谢障碍以及细胞损伤，从而导致急性意识障碍，使患者的精神、情感、行为以及几乎所有脏器功能都会产生不同程度的影响．随着现代急救技术的发展，多种原因所导致的危重患者的死亡率逐渐降低，但由于脑的特殊性，在治疗过程当中，有很大一部分出现了急性脑损伤，由于脑神经细胞的再生能力很难，以致于在后期留下严重后遗症，给社会和家庭带来沉重负担．因此，对于危重病患者急性脑损伤的早期防治一直是急救医学关注的热点，众多学者从微循环障碍、炎症损伤、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、细胞凋亡等角度进行系列研究，以期避免或减轻危重患者的急性脑损伤．现就其发生机制综述近几年的研究进展．

1 脑微循环障碍

在失血性休克失代偿后所致的急性脑损伤中，由于有效血容量严重绝对不足，周围小动脉收缩导致心脏后负荷增加，血管活性物质及心肌抑制因子的释放，心输出量减少，微循环前括约肌收缩，致使微循环血流量减少，使组织缺血缺氧加重［2－3］．脑微小动脉痉挛，脑血管通透性增高，水分外漏，脑微循环红细胞聚集，局部血液粘滞度增高，血栓形成，以上各种因素使此时脑组织微循环呈低灌注状态［4］．脑灌注压仅是影响脑血流量的一方面，决定因素是脑的微循环状态．脑水肿除可加重脑组织本身损害外，加重脑血流流态及物质代谢异常，使脑血流氧释放、脑组织氧代谢均明显减少在继发性组织损伤中承担了主要角色，并在全身血液动力学恢复正常时其代谢情况仍未恢复，脑组织缺血、缺氧在很长时间内仍持续发生［5］．刘卫平［6］研究发现，大鼠实验性脑损伤后0．5～24h，大脑皮层微血管减少，并有 “微无血管区”，微血管内可见微血栓形成，血脑屏障 （BBB）通透性增加，出现脑水肿．提示脑微循环障碍是产生继发性脑缺血、脑水肿的重要病理基础．Hekmatpanah对颅脑损伤后脑形态学变化进行研究，结果发现脑微血管堵塞是脑挫伤后主要病理学改变，而神经组织损害可能是继发于脑微血管阻塞造成脑缺血的结果．Huber等［7］对50例脑挫伤患者脑组织研究发现，在脑挫伤区有许多微血栓形成．Isaksson等［8］研究发现，脑挫伤后脑损伤的主要因素是白细胞附着、微循环障碍和脑水肿．适时采用改善脑微循环的治疗措施，对减轻脑水肿，降低死亡率有较好的作用［9］．

虽然已经有足够的证据证明，脑微循环障碍是危重病患者导致脑损伤的重要因素，但其具体发生机制或发病学过程，仍待探讨．一般认为，微循环障碍后出现的脑水肿以及随后的缺血、缺氧触发了随后更严重的脑损伤．

2 炎症损伤

各种因素引起的炎性反应加剧是导致内皮细胞损伤、白细胞浸润最终造成神经元损伤的重要原因．

2．1 炎性细胞因子

目前多数学者认为，炎性因子对中枢神经系统的作用与浓度相关．生理情况下，神经细胞有低浓度炎性因子 （如IL－1、IL－6和TNFα）的表达，这些因子具有介导中枢免疫、促进神经修复的生理作用；而缺血状态下，炎性细胞因子则出现高表达，从而引起并加重神经细胞损伤．

脑缺血后，TNFα表达增加，可以诱导白细胞和内皮细胞粘附分子的表达，激活胶质细胞，活化的白细胞侵入脑组织，调节组织重塑、胶质形成和疤痕形成．研究发现，将TNFα应用微注射方法注入大鼠大脑皮质，可导致小鼠脑皮质缺血样的组织学损伤；抑制TNFα表达，可减少白细胞浸润到缺血脑组织中，从而降低组织梗死的程度．新近研究显示，外源性TNFα可加重局灶脑缺血，阻断内源性少量TNF的神经保护作用．IL－1β是一种促炎、促凝、调节细胞生长的细胞因子，脑内IL－1β由内皮细胞、小胶质细胞、星形细胞、神经细胞等合成．当脑损伤、颅内细菌感染或病毒感染时，IL－lβ表达增加．并且，无论动物实验还是临床患者，再灌注后脑内的IL－1βmRNA及蛋白水平均有不同程度的增高，IL－1β参与了脑缺血后脑水肿的形成、白细胞向缺血区的浸润及神经元坏死［10］．在大鼠大脑中动脉闭塞 （MCAO）再灌注模型中，通过注入外源性重组人IL－1β（rhIL－1β）可扩大脑室梗死灶面积，且增加梗死区白细胞浸润与血管内皮粘附程度，同时引起脑组织水肿；侧脑室内注射抗IL－1β抗体或IL－1β阻滞剂原卟啉锌 （Zn－PP），可降低IL－1β活性，减小脑梗死面积，降低白细胞浸润数量与脑组织水含量［11］．实验还发现，急性脑梗死组患者血液中IL－1、IL－6、TNFα、血栓调节蛋白 （TM）的水平均显著升高，4－7天左右逐渐下降，也表明细胞因子在急性脑梗死发病机制中发挥重要作用，它们相互作用、调节和制约，介导一系列的炎症反应，并对TM水平产生作用，影响机体的抗凝系统［12］．

2．2 黏附分子

最近的研究表明，与缺血再灌注损伤有关的黏附分子有：细胞间黏附分子－1（ICAM－1）、L－选择素、P－选择素和E－选择素等．

刘旭［13］通过大鼠MCAO再灌注损伤模型发现，脑缺血3h后ICAM－1、P、E－选择素mRNA在缺血侧皮层和纹状体开始表达增加，免疫组化技术证实ICAM－1、P、E－选择素蛋白表达在毛细血管与mRNA表达区域基本一致，不同的是其表达高峰后移．与黏附因子mRNA和蛋白表达相同区域出现星型胶质细胞反应．郝延磊等［14］在脑缺血动物模型上证实，缺血3h可见缺血侧脑组织微血管ICAM－1开始表达，24 h达高峰，持续至120h；张晓彪［15］等在大鼠脑缺血再灌注模型上同样证实，损伤后2hICAM－1表达明显增加，46h达高峰，并持续1周．这些实验表明，脑缺血再灌注后使损伤区粘附分子表达增加，从而促进了黏附分子介导的内皮细胞与中性粒细胞的黏附浸润所引起的炎症级联反应．并且，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显著加强内皮细胞表达ICAM－1．最近研究发现ICAM－1的单克隆抗体能选择性的减少神经细胞凋亡，这可能是其脑保护作用机制之一．

脑缺血时，病变组织大量产生炎性介质 （如TNF、IL－1、IL－6）以用H2O2，激活了局部血管内皮细胞以及白细胞，细胞表面黏附分子及功能明显上调，造成白细胞与内皮细胞大量牢固的黏附．即使缺血区血管重新开放，白细胞聚集，阻塞微血管，加重无复流．此外，活化的白细胞可释放大量的毒性氧自由基和蛋白水解酶，使局部内皮细胞水肿变形，血管通透性加强，组织水肿，可进一步损伤神经元和胶质细胞，加重神经组织损伤．

2．3 炎性因子致脑损伤的机制

炎性因子可通过以下途径引起缺血性脑损伤：①通过ICAM－1调节加剧血管炎性反应．缺血可增加脑组织ICAM－1表达，用TNFα及rhIL－1β注射至皮质或脑室后，发现大量中性粒细胞集聚于脑实质局部，部分粘附于血管壁，有些渗出血管壁到内膜下间隙，提示脑缺血后炎性因子诱发炎性细胞从血管向神经组织移行的过程与ICAM－1产生有关．②激活内皮细胞促进凝血与血管收缩．一方面炎性因子通过直接激活血管内皮细胞增加血管通透性；另一方面，TNF增加血小板活化因子 （PAF）、血栓素A2（TXA2），同时抑制内皮细胞抗凝血蛋白C旁路辅助因子的活性，形成高凝状态，最终引起血栓与出血．③影响血管舒缩活性物质的水平．经脑室注射TNFα及IL－1β后，发现前列环素 （PGI2）、血栓素B2（TXB2）活性增加，进而降低血管舒张因子、增加内皮素 （ET），引起血管收缩，增加卒中危险性和缺血性脑损伤．④兴奋性氨基酸 （EAA）堆积．脑缺血局部产生的IL－1、TNF和IL－6可增加EAA释放、抑制摄取，过量的EAA引起突触后EAA受体过度刺激，导致可逆的渗透性损伤；同时引起N－甲基－D－门冬氨酸 （NMDA）通道开放，增加Na＋、K＋通透性，Ca2＋大量内流，造成胞内Ca2＋超载，引起迟发性不可逆损伤［16］；并作用于中性粒细胞、巨噬细胞或血管内皮细胞，一方面诱导一氧化氮合酶 （NOS）表达，使NO合成与释放增多，另一方面刺激花生四烯酸 （AA）代谢，使自由基释放增加，产生神经毒性［17］．

3 兴奋性氨基酸的毒性作用

谷氨酸、天冬氨酸是中枢神经系统中含量最多的EAA，当神经元去极化时，囊泡内的EAAs以Ca2＋依赖方式释放于突触间隙，作为突触的神经递质，发挥不同的生理功能．从神经末梢释放出来的游离EAAs被突触前膜和神经胶质细胞膜上EAAs转运体所摄取从而被清除，使之失活，在生理状态下，上述过程处于动态平衡，不存在EAAs过度堆积．但在病理状态下上述平衡被破坏，EAAs的过度释放与堆积对神经元有继发的毒性损伤作用．多项动物和临床实验表明，脑损伤时会出现兴奋性氨基酸堆积的现象，并产生神经毒性［18］．

兴奋性氨基酸的毒性作用主要通过其受体实现的．兴奋性氨基酸受体包括四种亲离子受体，即NMDA受体、α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸 （AMPA）受体，红藻氨酸 （kanic acid，KA）受体和L－2－氨基4－磷丁酸 （L－AP4）受体及一种亲代谢型受体．

NMDA受体和AMPA受体在神经元的兴奋性毒性中作用研究相对较多．NMDA受体包括NR1和NR2两个亚基，NR1亚基构成离子通道，NR2为调节亚基，不能单独构成离子通道．NR1和NR2共表达可显著增强通道活性，因此，功能性的NMDA受体由NR1和NR2共同组成．研究表明NR1敲除的小鼠可以抵抗谷氨酸引起的兴奋性毒性．用NMDA－NR1反义寡 （脱氧）核苷酸预处理大脑MCAO动物模型，可以显著减小梗死面积［19］．并且，在离体试验中也证实，给予NMDA受体拮抗剂，可以显著减少L－谷氨酸和NMDA受体介导的Ca2＋内流和神经元细胞死亡．新近的实验也证实，酪氨酸磷酸化的NR2也会增强脑组织对缺血、缺氧的耐受性，但作用弱于NR1磷酸化的效果［20－21］．NMDA受体激活后，通过突触后密度蛋白95（PSD95）转导后继的神经毒害作用，并且PSD95通过耦联NMDA受体和神经元型NOS（nNOS），催化NO生成；阻断NMDA受体和PSD95的相互作用可减少缺血损伤面积，有利于神经功能的恢复，但不会阻断突触传递或钙内流［22］．

研究发现，AMPA受体在Ca2＋的快速内流时相中，较NMDA受体发挥更为重要的作用，而其第二亚基 （GluR2）的特异结构是决定其对Ca2＋通透的关键．GluR2是在mRNA转录后编辑过程中，其功能区谷氨酸被精氨酸所取代，形成特异性结构，可有效阻断Ca2＋快速内流．研究显示［23，24］，缺氧损伤后神经元膜表面GluR2含量显著降低，含GluR2的突触数目明显减少，提示阻断Ca2＋快速内流的机制已经明显减弱，应用膜片钳技术进一步验证了此作用机制．研究也观察到，即使是没有缺血发生，反义敲除GluR2也可以导致Ca2＋内流增加，引起细胞死亡增多［25］．可见，AMPA受体激活是通过Ca2＋内流导致兴奋性毒性的．

EAA造成的神经元毒性作用主要包括：一是缺血后EAA介导的大量Na＋、Cl－及H2O的内流，造成细胞毒性脑水肿；二是通过激活NMDA受体，介导Ca2＋大量内流，以及IP3使细胞内钙库贮存的Ca2＋释放增加，导致细胞内Ca2＋超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的迟发性死亡［26］；三是细胞内Ca2＋超载，Ca2＋与钙调蛋白的结合激活NOS，使NO产生增加，内源性NO过量产生和释放．NO主要通过产生大量的氧自由基产物如羟自由基 （·OH）和二氧化氮自由基 （NO2·），从而促进一系列氧化反应，导致细胞的氧化损伤［27］．

4 钙超载

近年来，张相彤［28］等以Fluo－3／AM为细胞内钙离子的荧光探针，用激光共聚焦显微镜测定液压冲击伤时体外培养的单个大鼠神经细胞内 ［Ca2＋］i的变化．发现液压冲击伤后脑皮质细胞内 ［Ca2＋］i迅速升高，24h达高峰，随后逐渐下降，48h仍维持较高水平．进一步表明，脑损伤后钙超载严重，尤其在伤后24h，可达正常对照的25～27倍，其中神经元细胞与胶质细胞内 ［Ca2＋］i之间变化无显著差异．

脑损伤后细胞内钙超载通过几种途径．①脑缺血时ATP产生减少，依赖ATP的钠钾泵和钙泵运转障碍，Na＋、K＋梯度不能维持，引起Na＋内流，细胞膜的去极化会引起L－型为主的电压依赖性钙通道开放，导致Ca2＋内流［29－30］．②脑缺血后，谷氨酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸释放增多，激活NMDA受体，使受体依赖性钙通道开放，从而导致更多的钙离子进入细胞内．③细胞内Na＋浓度增高，Na＋－Ca2＋逆向转运增加，造成Ca2＋进入胞浆增多．④当酸中毒或能量衰竭时，存在于线粒体内的钙 （约占细胞内钙50%）就会释放出来．⑤缺血引起磷脂酶C激活，也会使内质网中的钙释放到细胞浆中．

众所周知，钙可以激活多种途径，最终导致缺血细胞死亡．细胞外Ca2＋内流入细胞，主要聚集在线粒体内，Ca2＋可抑制ATP合成，引起能量生成障碍；释放凋亡相关物质包括凋亡活化因子、细胞色素酶C，激活凋亡程序［31］．细胞内过量的钙可激活多种酶 （如脂肪酶、核酸内切酶等），产生大量氧自由基（ROS），引起细胞死亡［32］．钙活化Ca2＋依赖性磷脂酶 （主要是磷脂酶C和磷脂酶A2），促进膜磷脂分解，产生的游离脂肪酸、前列腺素 （PG）、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害．磷脂酶A2（PLA2）参与膜的重构、炎症反应和脂类代谢，增加谷氨酸活性；缺血时，PLA2不仅直接破坏细胞膜，还可通过激活AA引起细胞死亡．另外，Ca2＋还活化钙依赖蛋白酶，使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，从而使次黄嘌呤和黄嘌呤氧化成尿酸，产生超氧阴离子自由基［33］．

5 氧化应激

正常情况下，体内氧自由基的产生和清除是平衡的．当自由基的产生过多或体内抗氧化系统出现故障，体内氧自由基代谢就会出现失衡，自由基蓄积过多，攻击机体，即为氧化应激．生理条件下，线粒体呼吸链是细胞内ROS产生的最主要部位，在缺血、水肿、炎症时，由于线粒体破坏，呼吸链传递障碍，ROS的生成增加．由于大脑缺乏抗氧化酶，又含有大量铁和不饱和脂肪酸，使得大脑氧化应激非常敏感．当脑缺血发生后，通过直接氧化及多条细胞死亡途径激活使氧化应激成为脑组织细胞二次损伤的最主要因素，特别是缺血后再灌注，缺血组织产生的ROS和炎症细胞产生的ROS进入大脑而产生严重的氧化应激；即使无再灌注发生，缺血脑组织也可出现ROS蓄积．ROS与脑细胞中的大分子物质反应，导致蛋白质、脂质和DNA破坏；同时，氧化低分子量化合物，比如谷胱甘肽、维生素C或E；此外，ROS还参与炎症细胞激活和信号级联放大．因此，氧化应激损伤在各种危重病患者的急性脑损伤中起到了关键作用［34］．

参与氧化应激的信号转导和损伤过程的主要促氧化酶有NOS、环氧化酶 （COXs）、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶、髓过氧化酶 （MPO）和单胺氧化酶 （MAO）等；抗氧化酶主要有超氧物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶以及一些低分子量化合物．它们同样参与了多种危重患者脑损伤发生的氧化应激机制．

5．1 一氧化氮及其合酶

不同亚型的NOS和不同细胞产生的NO在导致危重病患者脑损伤的发生过程中有着不同的作用．在短暂局灶性脑缺血／再灌注模型中，Niwa等［35］使用免疫组化的方法观察不同亚型的NOS表达时程，发现nNOS在缺血后6h开始表达，特别是在缺血边缘有明显表达，但是在72h后开始下降；内皮型NOS（eNOS）在缺血前微血管内没有表达，但是在缺血后6h在内皮开始表达，而且随时间延长表达增多；缺血6h微血管内诱导型NOS（iNOS）有少量表达，在缺血72h后缺血边缘的巨噬细胞和星形胶质细胞有明显的免疫活性．应用特异的NOS阻断剂［36］及基因敲除动物［37］也证明nNOS介导了早期的缺血性神经损伤，iNOS参与晚期缺血神经元损伤，而eNOS由于其血管舒张作用，能增加脑血流量而被认为具有神经保护作用．通过细胞培养实验发现，iNOS产生NO后形成的3－硝基酪氨酸可使神经内皮细胞发生凋亡［38］．

5．2 超氧化物生成系统

脑缺血再灌注时，脑组织AA在COX－2催化作用下生成大量ROS，ROS通过损伤DNA及形成脂质过氧化物等机制而产生细胞毒性．COX－2催化PGE2可提高细菌脂多糖所引起的细胞内cAMP水平，诱导iNOS表达，iNOS催化产生的NO又能活化COX－2，增加氧自由基生成，超氧离子通过直接损伤缺血脑组织，或与NO形成氧化能力更强的过氧亚硝基，引起脑组织损伤．Iadecola等［39］认为，COX－2催化产物前列腺素PGE2可增强NMDA介导的神经毒性作用引起脑损伤，机制为PGE2引起小胶质细胞Ca2＋内流增加，谷氨酸释放增多．此外，在实验性脑缺血模型中发现COX－2上调，COX－2基因敲除小鼠对缺血性脑损伤和NMDA介导的神经毒性不敏感［40］．可见，COX－2途径在脑缺血再灌注继发的炎性反应及其引起氧化应激导致的细胞毒性作用中起了重要作用．

6 过度细胞凋亡

神经元细胞存在两种死亡形式：坏死和凋亡；并且在坏死之前，神经细胞的凋亡已经开始［41］．

脑缺血后，氧化应激、持续性去极化均可损伤线粒体，释放细胞色素C（CytC）和凋亡诱导因子（AIF），启动内源性凋亡信号途径，CytC从线粒体释放到胞浆后与dATP、凋亡蛋白酶激活因子结合成复合物，激活 Caspase－9，Caspase－9切割后激活凋亡的最终执行蛋白 Caspase－3［42］；AIF 则可通过非Caspase依赖的途经损伤DNA．Fas／Fas L通路是由相应的配体激活Fas受体开始，为外源性途径，即非线粒体依赖的细胞死亡通路．Robert WK［43］等在横向流体冲击致急性脑损伤动物模型上证实，伤后1－4h内TNFα浓度就开始升高，并且Caspase－8、Caspase－3活性增加，提示TNFα等各种炎症介质可能作为凋亡信号的启动者，激活了外源性细胞凋亡程序．Eldadah BA的研究证实，TNFα等Fas配体与Fas受体结合后，形成的复合物在胞质溶胶中产生Fas相关的死亡结构 （一种Fas受体接头蛋白），激活Caspase－8［42］．此外，Caspase－8可将Bcl－2家族中的Bid分开形成t－Bid，t－Bid具有线粒体移位功能，可诱导CytC细胞色素C的释放［44］．有证据表明，Caspase介导凋亡的同时参与了损伤部位的炎症反应，在Robert WK的实验中，抑制caspase－1的激活，IL－β的表达随之下降［43］．

7 小结与展望

危重病患者的急性脑损伤机制十分复杂，并且各影响因素之间不是孤立的，而是互相作用的，形成网络．可能最初的微循环障碍是各种损伤的基础，进一步引起受损脑组织出现缺血、缺氧，水肿，引发氧化应激、钙超载、炎症反应、兴奋性毒性，直接造成神经细胞的死亡或启动凋亡程序．但是目前由于大多数据都来自于动物模型，还缺乏有效的临床证据，并且从分子水平对脑损伤的机制研究较少，仍有许多问题待解决．相信在不久的将来，随着研究深入以及技术发展，将进一步阐明危重病患者脑损伤的发生机制，为临床治疗提供强有力的支持．

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R 363

C

1673－1492 （2011）05－0103－07

来稿日期：2011 06 09

国家自然科学基金资助项目 （30370561）；河北省自然科学基金资助项目 （C2004000649）；河北省科技支撑计划（09276101D－31）

商爱民（1971－），女，河北赞皇人，医学硕士，实验师，主要研究方向：教学管理及病理生理学教学．

李蓟龙］