阿托伐他汀非降脂作用研究进展

(中国医学科学院血液病医院，天津300020)

阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，药效明确，药物相互作用少，见效快，持续时间长，安全性和耐受性良好。随着其作为降脂药在临床的广泛使用，国内外学者对其非降脂作用及其机理进行了深入研究。本文就阿托伐他汀的非降脂作用综述如下。

1 心脏保护作用

1.1 稳定斑块 阿托伐他汀是目前最有效的他汀类降脂药。除了降脂作用外，还通过稳定逆转斑块、抗炎抗氧化、改善内皮功能、抗血栓形成等多种途径防治动脉粥样硬化形成，预防和减少冠心病不良事件发生［1］。蔡德印等研究证实，经过4周阿托伐他汀治疗，血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平显著降低，与冠心病常规疗法相比，加用阿托伐他汀能更有效地降低hs-CRP水平，抑制炎症反应，稳定斑块。因此，急性冠脉综合征(ACS)早期应用阿托伐他汀可抑制炎症反应、稳定斑块，具有重要的治疗意义。沈凯等［2］通过流式细胞仪检测ACS患者血小板和单核细胞表达CD40L及血小板表面激活标志物CD62P，结果显示阿托伐他汀治疗ACS患者，除具有调脂作用外，还有抗炎及抗血小板活性作用，可显著改善临床治疗冠心病效果，防止疾病进一步发展。吴志坚等研究结果表明，阿托伐他汀能降低颈动脉内膜厚度、减少颈动脉斑块大小和厚度，对冠状动脉粥样斑块具有一定的阻断和逆转作用。

1.2 保护心肌功能

1.2.1 改善心室重构 心室重构是心肌梗死后的重要病理变化，病理过程主要表现为心肌细胞增殖、肥大以及间质纤维化。近年临床和动物实验研究均表明阿托伐他汀能有效防治心肌纤维化及细胞外基质重塑，明显改善心脏重塑，这一效应与其降低心肌中高表达的转化生长因子(TGF-β)有关［3，4］。武宇洲等观察到，阿托伐他汀可抑制醛固酮诱导的心脏成纤维细胞TGF-β1mRNA的表达以及TGF-β1蛋白的合成和分泌，提示阿托伐他汀减轻心肌纤维化可能与其下调TGF-β1的过度表达有关。张国天等报道，阿托伐他汀能够在转录水平上抑制炎性细胞因子的表达，发挥较好的抗炎作用;可能通过抗炎作用来抑制心肌梗死后心肌纤维化。张琼等［5］采用急性心肌梗死(AMI)模型进行阿托伐他汀作用的相关探讨，结果表明阿托伐他汀对凋亡关键酶的抑制降低了心肌细胞凋亡数目。提示AMI早期使用阿托伐他汀可能通过降低缺氧心肌细胞的凋亡数目，保存患者心肌功能，改善心室重构。刘宗武等将阿托伐他汀应用于急性心肌缺血再灌注大鼠，观察其改善心室重构的作用，结果显示应用阿托伐他汀可以改善大鼠急性心肌缺血再灌注后的血流动力学及左室功能，减轻心室重构程度。

总之，阿托伐他汀可通过抑制心肌细胞纤维化、降低心肌细胞凋亡、改变血流动力学等作用减轻冠心病患者的心室重构，延缓病情发展。

1.2.2 促进新生血管生成 刘少奎等研究显示，常规剂量阿托伐他汀可增加心肌梗死后兔外周循环血中内皮祖细胞数量，促进缺血坏死心肌内新生血管形成，这些作用可能独立于其降脂效应。为临床应用他汀类药物预防和治疗AMI提供新的理论依据。

1.3 改善PCI术后预后 孙礼玲等［6］研究结果提示阿托伐他汀在降低血脂的同时，可通过改善内皮功能、减轻动脉粥样硬化斑块处的炎性反应和增加脂联素水平来减少PCI术后的心肌损伤及术后严重心脏不良事件。陈晓等［7］探讨不同剂量阿托伐他汀对AMI合并充血性心力衰竭(CHF)患者行PCI后hs-CRP和羧基端糖基化肽的影响，结果显示大剂量阿托伐他汀可明显降低AMI合并CHF患者行PCI后的血清hs-CRP，降低其心血管事件和冠脉支架术后再狭窄概率，改善预后。

1.4 改善CHF患者的心功能 近年研究发现，他汀类药物除有调脂作用外，还可通过影响神经体液调节、抑制炎性因子分泌、逆转心室重构、改善内皮功能等途径减少冠脉事件发生率，降低CHF患者的复发率及病死率，且对AMI患者发生CHF有一定预防作用。

临床研究表明，长期应用阿托伐他汀可明显增加轻、中度CHF患者的LVEF，改善其心功能［8］。黄志军等［9］研究显示，阿托伐他汀可显著降低心功能Ⅲ～Ⅳ级CHF患者的血清CRP、IL-6及TNF-α，提高LVEF。提示短期应用阿托伐他汀可能通过降低CHF患者的血清炎症因子、增强炎症保护因子表达、减缓心脏损伤进程来保护和改善患者的心功能。阿托伐他汀治疗CHF的作用机制可能与其改善心肌细胞、促进新生血管形成、恢复自主神经功能、下调血浆内皮素1受体、抑制炎性细胞因子等作用有关。赵莉芳等［10］观察阿托伐他汀对CHF患者血浆钠尿肽(BNP)水平和心功能的影响，结果表明CHF患者在基础治疗上加用小剂量阿托伐他汀可以降低BNP及血清hs-CRP水平，进一步改善心功能。

1.5 治疗病毒性心肌炎 他汀类药物可通过影响免疫细胞增殖、分化、成熟、分泌等而产生抗炎和免疫调节作用。张阿莲等实验结果表明，阿托伐他汀通过抗炎及免疫调节作用，对小鼠急性病毒性心肌炎起有益作用，使得失衡的辅佐性T细胞(Th1及Th2)型细胞因子的表达恢复正常，为阿托伐他汀用于病毒性心肌炎治疗提供了理论证据。

2 降血压作用

近年临床研究发现，他汀类药物有降低高血压病患者血压的作用。临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压要比不使用者控制的更好，且更易于使血压＜140/90 mmHg［10］。刘承云等发现，阿托伐他汀能抑制由华法林引起的大鼠动脉收缩压的升高，其降压作用可能是通过抑制动脉中层钙化、改善动脉僵硬度、提高动脉顺应性而实现的。

3 肾脏保护作用

目前他汀类药物在肾脏疾病的治疗中得到广泛应用。尽管大多数研究认为，他汀类药物的肾脏保护作用是直接通过其降脂效应发生的;但也有研究认为他汀类药物还具有不依赖于其降血脂效应的“多效性”，能明显改善组织病理变化而发挥肾脏保护作用［11］。徐珍娥等发现，阿托伐他汀可以不依赖于其降血脂效应，对脂质诱导的肾脏损伤产生保护作用，减轻肾小球硬化程度。

4 治疗血管性痴呆

目前，阿尔茨海默病(AD)的发病机制尚不明确，其最主要病理改变为大量β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。文献报道，小鼠体内caspase-12诱导了内质网应激(ERS)引起Aβ水平升高，从而参与AD发病。马宁等［12］报道，阿托伐他汀可改善AD大鼠的空间学习记忆能力，其机制可能是通过下调ERS抑制Aβ诱导的细胞凋亡。

5 延缓肺纤维化

近年发现他汀类药物在体外可诱导成纤维细胞凋亡，下调特发性肺纤维化患者成纤维细胞α-SMA表达，抑制肺组织结构重塑，有望用于肺纤维化的治疗，但目前体内研究并不多见。阿托伐他汀对成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞均具有强大的抗增殖作用。魏路清等研究发现，阿托伐他汀可减轻大鼠实验性肺纤维化，其保护作用可能与疗程有关。

8 治疗脓毒症

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，发病率有逐年上升趋势，是ICU中患者死亡的主要原因之一。脓毒症是一种失控的、持久的炎症反应，发病机制非常复杂。内皮细胞功能受损导致抗炎症和促炎症之间平衡失调，在脓毒症发生发展中起重要作用。有许多临床研究都证明他汀类药物对脓毒症有着积极的影响。Hackam等［13］结果表明他汀组脓毒症的发生率降低19%，严重脓毒症和致死性脓毒症发生率分别降低了17%和25%，对预先设定各高危亚组，如糖尿病、心力衰竭、有感染病史、恶性疾病、慢性肾衰均有明显的保护作用，并独立于胆固醇降低的水平。曲茂兴等研究结果显示，阿托伐他汀可能延缓脓毒症大鼠血浆NO上升速度，减少其产生，减轻炎症反应;因此推测，在脓毒症患者中应用他汀类药物是有价值的，可以改善患者预后。

综上所述，他汀类药物除降脂作用外还有改善血管内皮功能、抑制炎症反应、降低CRP、稳定斑块等作用。从而在临床上除应用于心血管疾病的防治及降血压外，还在肾脏保护、延缓肺纤维化、治疗血管性痴呆等多方面也展示了有益效果，表明其在临床上具有更为广泛的应用前景。

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