活性维生素D与营养性维生素D在慢性肾脏病治疗中的临床地位
2011-04-13王嘉琳综述袁伟杰审校
王嘉琳 综述 袁伟杰 审校
活性维生素D与营养性维生素D在慢性肾脏病治疗中的临床地位
王嘉琳 综述 袁伟杰 审校
大多数终末期肾脏病患者存在25羟维生素D［25（OH）D］不足或缺乏。然而，选择何种维生素D制剂治疗目前还尚存争议。KDOQI指南推荐，25（OH）D水平降低（＜30 ng/ml）引发的继发性甲状旁腺功能亢进的非透析慢性肾脏病（CKD）患者，可采用营养性维生素D（NVD）作为治疗的首选药物。然而迄今为止，尚无研究表明NVD能提高CKD患者生存率，仅一些小样本研究显示可降低甲状旁腺素（PTH）水平，改善机体对促红细胞生成素敏感性及糖代谢，但上述临床试验在设计或实施上均存在着明显不足。与此相反，活性维生素D显著的生存优势则日益突出，包括可更有效地降低CKD患者死亡率和冠状动脉钙化增加的生物标记物——碱性磷酸酶水平。
慢性肾脏病 活性维生素D 营养性维生素D
20世纪80年代“维生素 D受体激动剂”（vitamin D receptor activator，VDRA）的问世，成为治疗慢性肾脏病（CKD）并发继发性甲状旁腺功能亢进的首选药物，显著提高 CKD患者的生存率。VDRA也称“活性维生素D”——骨化三醇，临床上常用l，25（OH）2D3。然而，目前许多CKD患者存在25羟维生素D［25（OH）D］缺乏，究其原因，主要与长时间缺少户外阳光照射；CKD饮食的限制减少了富含维生素D食物的吸收，导致血钙水平降低，促进25（OH）D代偿性转化为1，25（OH）2D增加；蛋白尿患者因其尿中25（OH）D结合蛋白丢失，进一步加重25（OH）D缺乏等因素有关。对此，KDOQI指南推荐［1］，25（OH）D降低（＜30 ng/ml）引发的继发性甲状旁腺功能亢进的非透析CKD患者，可采用营养性维生素D（nutritional vitamin D，NVD）作为首选药物。“营养性”维生素D属天然维生素D，有麦角钙化醇（Vitamin D2）和胆钙化醇（Vitamin D3）两种形式。但NVD纠正25（OH）D缺乏是否能提高CKD患者生存率仍缺乏大样本临床研究，选用何种维生素D制剂尚存争议，本文就两种维生素D的临床及治疗机制的差异作一简述。
CKD患者维生素D缺乏的生理基础
维生素D在肝脏25羟化酶的作用下生成25（OH）D，后经1α羟化酶的作用下转化为生物活性最强的1，25（OH）2D。许多非肾脏组织，如皮肤、前列腺、乳腺、结肠、肺和大脑也存在1-α羟化酶，但肾脏是人体含1α羟化酶最多的器官。CKD时有效肾单位减少以及近端肾小管上皮细胞内磷含量增高，均可造成1α羟化酶活性下降；同时磷酸盐代谢紊乱使成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平升高［2］，抑制1α羟化酶活性。因此，CKD患者易合并1，25（OH）2D的缺乏。
1，25（OH）2D主要通过细胞内特异性维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）发挥其生物学活性，可调节钙、磷代谢；通过阻止甲状旁腺增生，降低甲状旁腺素（PTH）水平；抑制多种组织细胞增殖、改变细胞功能；直接或间接的发挥对免疫和炎症系统、肾素-血管紧张素系统等的调节作用。目前，VDRA是治疗CKD患者SHPT，和骨矿物代谢紊乱的首选药物［3］。
然而，营养性维生素 D不足也会引起1，25（OH）2D缺乏。同时，体外研究发现25（OH）D能直接刺激VDR和组织中的1-α羟化酶，从而抑制PTH产生。Mucsi等［4］观察到25（OH）D与iPTH呈负相关（P＜0.05），并且发现25（OH）D与骨矿物密度呈正相关（P＜0.01），即NVD可降低PTH水平，增加骨矿物密度。Saab等［5］对119例血液透析患者进行研究，每月口服维生素D250 000 IU，6月后25（OH）D从（16.9±8.5）ng/ml增加到（53.6± 16.3）ng/ml（P＜0.001），同时64%的患者每周注射促红细胞生成素的剂量有所降低，说明NVD可增加促红细胞生成素的敏感性。此外，NVD还可以改善CKD患者的糖代谢 （降低糖化血红蛋白水平）［6］，但这些研究大多存在小样本、非随机分配、缺少合适对照组和随访时间短等设计或实施上的不足。因此，需要大样本的对照研究来探究CKD患者25（OH）D的作用，并与1，25（OH）2D相比较。
营养性维生素D及VDRA治疗与CKD患者的临床预后
流行病学调查显示，低水平25（OH）D与临床较差预后相关［7］，但因无大样本、设计优秀的随机对照研究，临床应用NVD纠正25（OH）D水平能否提高CKD患者生存率，还无一致结论［8］。有报道，低水平25（OH）D（＜30ng/ml）会增加血透患者死亡率，而用VDRA治疗后，虽然部分患者仍存在25（OH）D缺乏，但死亡率却下降［9］。这意味着接受VDRA治疗的CKD及维持性血液透析的患者监测血25（OH）D水平意义不大。
目前许多大样本流行病学调查显示，VDRA可改善CKD患者生存率。Teng等［10］将51 037例CKD患者随机分为VDRA治疗组和对照组，发现VDRA组死亡率较对照组低20%。Kalantar-Zadeh［11］等观察也表明，接受帕立骨化醇（VDRA制剂）治疗的CKD患者死亡率更低。有报道，将34 307例血液透析患者按照帕立骨化醇（μg/wk）/PTH（pg/ml）分为四组：对照组、1～30组、30～60组和＞60×10-3组，随访3年后发现第4组的死亡率要比前3组低7%，这说明每单位PTH使用更高剂量的帕立骨化醇可提高患者生存率［12］。研究还发现，静脉给药比口服用药生物利用度更高，且静脉给药发生高钙、高磷血症的几率相对较少，有更大生存优势［11］。使用不同的VDRA，如帕立骨化醇较骨化三醇有更高生存优势，这可能与骨化三醇易引发高钙血症有关［13］。而结构上与帕立骨化醇相似的度骨化醇，其半衰期、生物药效率却差于前者［14］。因VDR活化的复杂性，不同VDRA生存优势的比较还需要长期观察。
维生素D与继发性甲状旁腺功能亢进
高PTH可导致非透析CKD（nondialysis dependent CKD，NDD-CKD）患者生存率降低。北美维持性血液透析患者的调查显示，血PTH水平与生存率成U型曲线关系，理想PTH水平应在150～300 pg/ml［1］。然而，日本透析患者的观察表明，PTH＜150 pg/ml可提高CKD患者的生存率。在排除营养不良-炎症综合症等因素后，经校正的PTH水平在100～150 pg/ml之间，可改善血液透析患者5年生存率［15］。CKD患者的血清维生素D水平与PTH密切相关，肾脏疾病患者生存质量——矿物质和骨异常（kidney disease out comes quality initiativemineral and bone disorder，KDOQI-MBD）指南推荐，对并发SHPT的NDD-CKD患者，如果CKD3期iPTH水平＞70 pg/ml或CKD4期iPTH＞110 pg/ml需监测血25（OH）D水平，包括D2和D3［1］。对于25（OH）D＜30 ng/ml的患者先予营养性维生素D治疗，若SHPT继续存在，则改用VDRA［1，3］。
Al-Aly等［16］对66例伴有高水平iPTH、25（OH）D低于30 ng/ml的CKD3期和4期患者，应用NVD治疗，6个月后25（OH）D水平从（16.6±0.7）ng/ml升高到（27.2±1.8）ng/ml（P＜0.05），iPTH从（231 ±26）pg/ml下降到（192±25）pg/ml（P＜0.05），说明NVD虽可致PTH水平降低，但仍达不到KDOQI推荐的目标范围［17］；而大部分观察显示血清PTH值并无显著变化。Berl等［18］也报道NVD不能降低透析患者PTH水平，且12例患者中有9例出现了骨组织学退化，而骨化三醇对照组确有疗效，7例患者有6例骨组织病理有改善。因此，NVD治疗能否改善不同阶段CKD患者的SHPT，还需要进一步设计优良的临床试验来加以证明。目前没有大样本、随机对照研究证明NVD治疗SHPT安全性和有效性。
相反，大量研究显示CKD患者用VDRA治疗SHPT死亡率低于未治疗组。Moe等［19］观察到帕立骨化醇可使血液透析患者PTH水平显著下降。同时，其有效抑制胃肠道粘膜表达VDR，降低钙和磷的吸收，减少副作用的发生。
维生素D与碱性磷酸酶
有报道，在不同PTH水平下（包括PTH＜150 pg/m l），碱性磷酸酶（AP）与死亡率都呈直线相关［20］。目前NVD对AP的影响还不确定，而活性维生素D却能有效降低AP水平［21］。最新的一个荟萃分析质疑了活性维生素D类似物对PTH的作用，但却肯定了其有效降低AP水平的能力［22］。Martin等［21］发现，帕立骨化醇治疗12周可使AP水平从148 U/L降至101 U/L（P＜0.001），而对照组AP水平从120 U/L上升到130 U/L。Coyne等［23］的研究也证实，46%帕立骨化醇治疗组的患者血清AP水平下降，而对照组只有7%。
小结：目前活性维生素D成为治疗SHPT的主要方法。PTH的升高导致CKD患者生存率下降，因此采用活性维生素D纠正低水平PTH尤为重要。KDOQI指南推荐用NVD治疗，但目前还没有足够的证据表明NVD可以控制CKD患者SHPT或AP水平升高、提高生存率。对此，还需要大样本、设计优良的随机对照试验证明NVD的有效性和安全性。在确切临床试验证据出现以前，建议谨慎使用NVD。
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Active versus nutritional Vitam in D com pounds in clinical outcomes of chronic kidney disease
WANG Jia-lin，YUANWei-jie
Department of Nephrology，Shanghai First People's Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200080，China
The serum levels of 25-hydroxyvitamin D insufficiency or deficiency remains common in most individuals with end-stage renal disease（ESRD）.However，it is still argued thatwhich kind of vitamin D analogues-active vitamin D or nutritional vitamin D，is used for treatment.Kidney Disease Outcome Quality Initiative（K/DOQI）guideline suggests that nutritional vitamin D（NVD）is initiated to treat nondialysis chronic kidney disease（CKD）patients with secondary hyperparathyroidism for low levels of 25-hydroxyvitamin D（＜30 ng/ml）.Though some small sample studies，which exist significant defects on design or implementation of clinical trials，showed that nutritional vitamin D can decrease levels of parathyroid hormone，and improve sensitivity to erythropoietin stimulating agents and glycemic，nutritional vitamin D is not proved to improve survival.In contrast，active vitamin D can exert significant survival advantage on reducing mortality of CKD patients and increased biochemicalmarker-alkaline phosphatase，with coronary artery calcification.
chronic kidney disease active vitamin D nutritional vitamin D
2010-07-21
（本文编辑 心 平 律 舟）
上海交通大学附属第一人民医院肾内科（上海，200080）
