雌激素缺乏与女性心脏X综合征

韩静静，王爱红，吕 琳，郭 玲，鹿克风

(山东大学附属省立医院，济南250021)

心脏X综合征(CXS)指具有典型或不典型心绞痛症状，运动试验阳性，但冠状动脉造影正常的一组征候群，并排除心外膜冠状动脉痉挛、左室肥厚及瓣膜性心脏病等所致的病损。由于CXS的发病人群具有异质性，目前尚没有一种机制能解释所有CXS。据统计，女性CXS的发病率明显高于男性，其中围绝经期和绝经后女性的发病率尤其高，年轻女性在行子宫或卵巢切除术后CXS的发病率也相当高，提示女性激素缺乏与CXS关系密切［1］。现就雌激素缺乏与女性CXS关系作一综述。

1 CXS的发病机制

关于CXS的发病机制目前尚无统一认识。由于患者主观上感觉胸痛，客观检查有心肌缺血证据，研究工作多从这两方面开展。CXS的主因常被认为是心肌缺血，血管内皮功能障碍、微循环血管密度减少等导致的微循环障碍致冠状动脉血流储备能力下降，导致心肌缺血。但研究发现，仅20%～30%的CXS患者被证明其胸痛与心肌缺血相关［2］，更多的患者存在心脏疼痛敏感性增高。

1．1 冠脉微循环障碍 CXS患者出现冠脉微循环障碍的原因在于微循环灌注减少，冠状动脉血流储备能力降低。心肌微循环血管密度减少、血管异常收缩及血管内皮功能障碍是微循环障碍的常见原因。血管内皮在血管的舒缩运动中发挥重要作用，并可影响冠脉血流量。血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)和前列环素以舒张血管，释放内皮素1(ET-1)和血管紧张素-Ⅱ(ATⅡ)以收缩血管。Chauhan等［3］认为CXS患者内皮功能障碍不仅仅是内皮依赖性血管舒张功能受损、NO的合成与释放减少，还包括ET-1过度释放，ET-1强烈收缩血管作用不能被NO拮抗，导致微血管收缩、心肌供血不足，出现心绞痛症状。导致CXS患者血管内皮功能障碍主要因素有:C反应蛋白(CRP)，细胞间黏附分子1，血管细胞黏附分子1，雌激素低落或缺乏，高同型半胱氨酸血症，胰岛素抵抗或糖尿病、高血压、高血脂或血液流变学异常、吸烟、动脉粥样硬化等，其中多个因素伴有炎症过程的发生，炎症因子通过多种途径损伤血管内皮功能，如CRP抑制NO的生成和血管再生、上调血管平滑肌ATⅠ表达并抑制内皮细胞释放前列环素等，导致内皮依赖性血管舒张功能障碍。

1．2 心脏疼痛敏感性增高 研究发现，用心导管法直接刺激心脏，94%的CXS患者可被诱发典型心绞痛，提示其胸痛可能与心脏疼痛敏感性增高有关［4］。导致心脏疼痛敏感性增高的原因特多。Lanza等［5］发现，心脏自主神经系统功能调节不平衡可导致CXS患者胸痛，部分患者虽无明确心肌缺血证据，但可能存在潜在的心肌缺血区域，其中轻微的心肌灌注改变即可引起心脏自主神经系统功能紊乱，内源性交感神经递质儿茶酚胺生成增多，使得微血管持续收缩、腺苷释放增加，腺苷直接刺激心肌和血管内皮的腺苷受体，通过脊髓神经反射引起胸痛。减少这些递质的释放后可消除部分患者的胸痛症状，提示心脏自主神经功能失调可导致心脏疼痛阈值降低。在多巴酚丁胺负荷试验中用正电子发射X射线观察CXS患者，其右脑岛叶血流量明显增多、皮质活动增多，原本在皮层下被抑制的通路很容易经由下丘脑传到皮层痛觉区域，引起对疼痛信号感知异常。对CXS患者的难治性心绞痛采用脊髓刺激治疗发现，患者心绞痛状况、运动耐量及运动诱发心绞痛时心电图ST段缺血性改变等均得到明显改善，该疗法主要通过刺激脊髓后角的抑制神经元，使中枢及外周神经系统释放镇痛物质，调节中枢神经系统对疼痛感知异常，使心脏疼痛敏感性正常化。研究发现，同时具冠状动脉微循环障碍和疼痛阈值降低时患者的心绞痛症状更加明显，心肌缺血的证据更多。具有低等程度胸痛敏感性和微循环功能损害的患者或许没有心肌缺血的证据。疼痛敏感性降低和微循环障碍在每个CXS患者中程度的不同或许可以解释其不同发病机制。

2 雌激素缺乏与女性CXS

2004年美国心脏协会(AHA)和美国国家心肺及血液研究院(NHLBI)报道，CXS中60% ～70%是女性，其中60%为绝经后女性［6］。Peters等［7］观察了25例伴CXS的绝经后女性在经皮肤吸收17β-雌二醇后，胸痛症状明显减轻。以上结论提示雌激素缺乏妇女是CXS的易患人群。研究发现，雌激素缺乏既可导致冠状动脉微血管内皮舒张功能受损使得微循环功能障碍，又可减少内源性镇痛物质释放、增加对痛觉的敏感性，而应用雌激素治疗后可拮抗ET-1、扩张冠脉血管，并在中枢系统水平上调节对痛觉的敏感性。雌激素缺乏可能通过以下作用引起CXS。

2．1 导致冠脉微循环障碍引起心肌缺血 研究发现，围绝经期与绝经后女性雌激素低落或缺乏可影响冠脉系统及外周循环:雌激素抑制动脉粥样硬化斑块形成与发展的能力降低，对ET-1等的抑制能力减弱，导致血管张力增加及内皮依赖性血管舒张功能障碍，引起冠脉微循环障碍和心肌缺血。即使健康女性在绝经后其血管功能也会发生明显变化。予绝经后妇女局部静脉注射雌激素可引起体内乙酰胆碱释放减少，进一步引起前壁血管扩张。这表明在绝经后妇女中应用类固醇类激素可调节患者外周循环的血管活性。短期予CXS患者雌激素后可使冠状动脉血流量增加，进一步提示雌激素短期应用可改善CXS患者冠状动脉血流储备能力。

2．1．1 导致血管扩张作用减弱 雌激素可通过雌激素受体(ER)调节血管内皮功能。心脏血管细胞表达ER，内源性和外源性雌激素均可通过这些受体发挥对心脏血管的调节作用。ER被雌激素激动后通过一系列途径上调内源性一氧化氮合成酶的基因表达，增加NO合成酶的释放或使其活性增强，从而增加NO的合成与释放。研究发现，雌激素可通过调节内皮依赖性和非内皮依赖性的血管舒缩活性来调节冠脉血流储备能力，其主要通过两种方式来发挥血管扩张作用:①快速而短暂的血管舒张作用:雌激素激活膜雌激素结合位点，如G蛋白偶联受体GPR30，这种通过激活第二信使产生的作用通常只需数秒即可完成，与基因调控无关。②持续的血管舒张作用:雌激素与细胞内的核受体(包括ERα和β)结合，调节基因转录，这种经典的通路需数小时至数周发挥作用。雌激素缺乏后可导致雌激素通过上述途径导致的血管扩张作用减弱，引起微循环障碍和心肌缺血，最终导致了CXS的发生。

2．1．2 导致冠脉血管异常收缩 研究发现，绝经期的CXS患者的微血管心绞痛与体内异常的ET-1相关，ET-1具强烈的收缩血管作用，在短期服用17β-雌二醇后血清ET-1水平下降，心肌缺血明显改善。动物实验表明，雌激素还可调节冠脉血管对乙酰胆碱的反应。当体内雌激素水平降低时，血管对乙酰胆碱的反应增强，导致冠脉血管强烈收缩，而予雌激素替代治疗后，这种收缩作用明显减弱。此外，雌激素还是一种钙离子拮抗剂，可作用于血管壁并调节血管壁张力。因此雌激素缺乏可通过体内ET-1和乙酰胆碱等收缩血管物质增多及血管壁张力增加导致冠脉异常收缩引起心肌缺血和CXS的发生。

2．1．3 导致冠脉毛细血管密度降低 血管内皮生长因子作为促进血管生成的重要生长因子，能促进内皮祖细胞的动员、增殖，并对内皮祖细胞具有趋化作用，可促进血管内膜修复及缺血组织的血管新生。目前发现心脏血管密度的降低可导致心肌缺血，而已有临床研究应用重组的血管内皮生长因子可治疗心肌缺血性疾病。研究发现，体内雌激素可通过血管ER调节血管内皮生长因子的表达，进而调节毛细血管的生长，因此得出雌激素具血管新生作用。研究表明，切除卵巢的中年雌性大鼠的冠脉毛细血管密度降低，而应用雌激素替代治疗后冠脉毛细血管总数增加［8］。因此我们猜想雌激素缺乏引起冠脉毛细血管密度降低导致的心肌缺血也可能参与了CXS的发生。

2．1．4 导致抗炎作用减弱 雌激素能促进白细胞的募集和粘附作用，发挥抗炎作用，从而发挥血管内皮保护作用。雌激素缺乏后抗炎作用减弱使得血管内皮易于受损从而影响血管的收缩运动及微小血栓形成，使患者易于患CXS。

2．2 导致对心脏疼痛的敏感性增高

动物实验显示，雄性大鼠与雌性大鼠对疼痛的感知存在差异，而雌性大鼠切除卵巢后这种由性别引起的痛觉差异消失，予雌激素替代治疗后这种差异再次出现。因此得出雌激素可能具镇痛特性，雌激素缺乏可导致患者对疼痛敏感性增高。文献报道，对疼痛的敏感性增高对于女性CXS患者胸痛症状的解释似乎更加合理，但其具体机制尚不完全明确。钾离子和腺苷的释放，以及对痛觉神经中枢调控的异常可能是其作用机制。研究发现，神经系统广泛分布着ER或结合蛋白分子，雌激素与其结合后可从多个水平改变伤害性刺激信号传导通路。由于雌激素的2-羟基或4-羟基衍生物属于儿茶酚类化合物，与儿茶酚胺等神经介质能竞争有关的酶系，从而相互制约、调控。当体内雌激素下降至一定程度时，中枢神经系统神经递质如去甲肾上腺素、肾上腺素等释放增加。另外，下丘脑某些核团中存在内阿片肽与ER共定位现象，雌激素能上调μ阿片受体mRNA水平，促进脑啡肽和内啡肽的释放，从而发挥镇痛作用。

2．2．1 导致腺苷释放增加 腺苷是一种致痛物，腺苷过多释放或对腺苷过于敏感可使CXS患者产生疼痛的感觉，并使得患者对于一些非缺血性刺激也产生过度的敏感性，应用17β-雌激素治疗后患者的疼痛症状明显改善，可能是由于17β-雌激素能减少腺苷的释放或减少心肌和血管上腺苷受体的敏感性。心脏和血管内皮上腺苷受体分布的不均匀或对腺苷敏感性的不同或许可以解释心肌局部血液灌注的异常。

2．2．2 导致自主神经功能调节失衡 雌激素水平下降时可出现下丘脑自主神经中枢的副交感神经稳定作用减弱，从而产生反应性交感神经张力过高，儿茶酚胺类神经递质生成增多，使得微血管持续收缩，腺苷释放增加，导致CXS患者的痛觉敏感性增加和血管内皮功能受损［9］。绝经后妇女用雌激素治疗可减弱冠脉血管对乙酰胆碱的收缩反应，增加冠状动脉血流量，增强内皮相关的血管扩张作用。

2．2．3 导致内源性阿片作用减弱 雌激素和孕激素都可反馈调节黄体生成素(LH)水平，而阿片肽抑制垂体分泌LH。雌激素缺乏导致的LH升高可使脑内阿片受体去敏感化，减少脑啡肽和内啡肽的释放，从而导致疼痛敏感性增高。有证据显示随着女性卵泡期前LH峰的到来，体内阿片镇痛作用减弱而疼痛敏感性增强，并持续到黄体期的中至后期。这种黄体期阿片作用减弱的表现在月经周期紊乱的患者(例如经前期综合症和经期头痛)更加明显。此外文献报道，内源性阿片肽和雌激素在一些下丘脑核存在共定位，雌激素可上调下丘脑的μ阿片受体表达，使得机体的疼痛敏感性降低。

此外，雌激素还有增加脂类及碳水化合物代谢、增强对胰岛素的敏感性、阻止动脉粥样硬化斑块的形成与发展、降低血压及纤维蛋白原水平等作用，雌激素缺乏时上述作用减弱，血管内皮损害，ET-1和ATⅡ释放增加，NO的合成与释放减少，ET-1/NO值升高，ET-1的缩血管作用不能被NO拮抗，导致内皮依赖性血管舒张功能障碍［10］。

综上所述，雌激素缺乏确实在女性CXS患者的发病过程中占有重要地位。

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