氟喹诺酮类药物在畜产品中残留原因及对策

2011-04-13高云峰史艳艳

饲料博览 2011年10期

高云峰，史艳艳

（1.黑龙江省兽药饲料监察所，哈尔滨 150069；2.天津市兽药饲料监察所，天津 300402）

氟喹诺酮类（FQNs）药物是喹诺酮类药物的第三代产品。第一代喹诺酮类只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌等少数G－杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染，代表药物为萘啶酸等。第二代喹诺酮类在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用，代表药物为吡哌酸。第三代喹诺酮类由于结构的改进，其性状优于前两代，疗效与新一代头孢菌素相当，对G－杆菌有较强的抗菌活性，对某些G+球菌亦有抗菌作用，代表药物为诺氟沙星。FQNs的作用机制为抑制细菌DNA旋转酶，从而影响细菌DNA的正常形态与功能，使其无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组，使细菌不能进行分裂，产生快速杀菌作用。细菌细胞的DNA呈裸露状态，而动物细胞的DNA呈包被状态，因此药物易与细菌的DNA接触，呈现选择作用。

喹诺酮类药物在家禽中的应用已有了一定程度的研究，这些药物之间存在着明显的药代动力学差异。血浆半衰期在各种动物之间以及不同类型的喹诺酮药物之间是有很大差异的，通常是3～6 h，但有些药物的半衰期较长。在水产养殖方面，FQNs肌注和口服一般吸收较快，半衰期也较短。不同给药方式会导致生物利用度的不同，肌注比口服更能提高FQNs的利用度，使半衰期较长，在体内能保持较长的有效作用时间[1]。

1 目前临床应用的氟喹诺酮类药物

FQNs在兽医临床上应用较为广泛，在《中国兽药典》（二○○五年版）、《兽药质量标准》（一九九六年版、一九九九年版及二○○三年版）、《进口兽药质量标准》（一九九九年版、二○○六年版）和《兽药地方标注上升国家标准》及《饲料药物添加剂使用规范》（农业部公告第168号）中均收载了一些FQNs的原料药或制剂，除去重复收录外，目前兽医临床上可以使用的FQNs共有原料药6种、制剂71种，剂型涉及粉剂、注射液、颗粒剂、预混剂、片剂、溶液、胶囊、糊剂、泡腾剂等9类。

在《中国兽药典》中收载了恩诺沙星、恩诺沙星片等FQNs原料及制剂4种，其中原料药1种、制剂3种，剂型涉及片剂、注射液和溶液3类；在《兽药质量标准》中收载了甲磺酸培氟沙星可溶性粉、甲磺酸培氟沙星注射液、甲磺酸培氟沙星颗粒、氧氟沙星溶液、诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂等FQNs原料及制剂47种，其中原料药10种、单方制剂34种、复方制剂3种，剂型涉及注射液、粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂、溶液6类；在《进口兽药质量标准》中收载了诺氟沙星溶液、恩诺沙星溶液2种FQNs制剂；在《兽药地方标注上升国家标准》中收载了恩诺沙星粉（水产用）、恩诺沙星可溶性粉（赛鸽用）、恩诺沙星溶液（蚕用）、盐酸环丙沙星胶囊（蚕用）、烟酸诺氟沙星糊剂、甲磺酸培氟沙星泡腾片等FQNs原料及制剂28种，其中单方制剂25种、复方制剂3种，剂型涉及粉剂、注射液、溶液、预混剂、胶囊、颗粒剂、泡腾剂、糊剂8类；在《饲料药物添加剂使用规范》中收载了盐酸环丙沙星－盐酸小檗碱预混剂和诺氟沙星－盐酸小檗碱预混剂2种FQNs制剂。

2 氟喹诺酮类药物残留的危害

FQNs在动物及人体内蓄积到一定程度时，会产生不良反应和副作用，危害动物和人体健康。随着FQNs在临床上的广泛应用，细菌耐药性呈蔓延趋势，耐药的细菌种类不断增多，耐药率以较快速度上升。FQNs除了可引发细菌的耐药性外，还对负重关节的软骨组织生长有不良影响，幼龄动物最为明显，且这种影响是不可逆的，犬和马尤其敏感；在超量或饮水不足时易形成晶尿，损伤尿道；大剂量使用时可产生胃肠道反应、肝细胞损害及中枢神经反应等。长期食用FQNs残留超标的畜禽产品可造成人体间接长时间吸收FQNs，当蓄积到一定程度时就会对人体产生直接危害，引发不良反应。FQNs的不良反应可涉及人体各个系统，临床表现也多种多样。FQNs残留不但对人体有直接的危害，更为严重的是致病菌对其耐药性正逐渐增强，致使人体产生耐药性，从而不利于该类药物治疗人类相关疾病。

3 氟喹诺酮类药物残留的检测方法及用药原则

3.1 检测方法

随着FQNs残留危害研究的深入，各国政府对其残留检测技术的研究愈发重视，目前FQNs残留检测的方法主要有微生物法、色谱法、免疫分析法等。

3.1.1 微生物法

微生物法适用于组织中FQNs残留的快速筛选检验，依据试验设计原理不同可分为稀释法、比浊法和琼脂扩散法。目前世界上各国采用的微生物检测方法也不尽相同，如美国和加拿大采用的是微生物拭子检测法和牛抗生素和磺胺实验法、欧盟各国采用的是三平皿法、四平皿法、新荷兰肾法等[2]。我国也有以藤黄微球菌为工作菌建立检测肉鸡组织中环丙沙星残留的微生物法的报道[3]。

3.1.2 色谱分析法

色谱分析法在FQNs残留检测方面是应用最多的一种方法，目前常采用的有高效液相色谱法（HPLC）、液相质谱联用法（LC－MS）、高效毛细管电泳分析法（HPCE）、高效薄层色谱法（HPTLC）、液相色谱－串联质谱（LC/MS/MS）等。该类方法具有高效、快速、灵敏、准确等优点，但也存在着前处理较为复杂，仪器比较昂贵等不足之处。

3.1.3 免疫分析法

免疫分析法适用于大量样品的快速筛选，具有样品前处理简单、仪器配置要求不高、灵敏度高、快速等优点，但免疫分析法也存在着有交叉反应，可能造成假阳性，不适合作残留确证等缺点。目前用作FQNs检测的免疫分析方法有酶联免疫分析法（ELISA）、高效免疫亲和色谱法（HPIAC）等[4]。

目前，我国对FQNs残留检测的研究还处于发展阶段，随着研究的深入，今后FQNs残留检测技术将逐步向更高灵敏度、更方便于现场大规模快速筛选和多残留组分同时检测等方向发展。

3.2 临床用药原则

FQNs在临床上应用的品种和剂型较多，每种药物的用法用量不尽相同，但一般遵循用药前尽可能进行病原学诊断及药敏试验，掌握合适的剂量与疗程，以减少耐药性的产生；严格遵守停药期和禁用规定，确保动物健康；注意联合用药，因与茶碱类联用时易增加茶碱发生不良反应的危险性，故应尽量避免环丙沙星与茶碱联合用药；减少诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星等与茶碱的合用；洛美沙星则可以与茶碱联用[5]。

4 氟喹诺酮类药物残留的原因及对策

4.1 原因

4.1.1 不能正确使用氟喹诺酮类药物

不严格按药典要求规范合理地给药，擅自增大用药剂量和给药时间、禁药期仍然用药，由于长期超标准滥用、误用FQNs，导致其在动物体内残留量增大或残留时间延长，虽按要求执行了停药期，但仍造成了畜禽产品中残留超标。

4.1.2 停药期规定执行不力

为了加强兽药使用管理，保证动物性产品质量安全，农业部于2003年发布了278号公告，对部分兽药的停药期进行了规定。公告中对36种FQNs制剂的适用动物及停药期进行了详细而明确的规定，但在实际的养殖环节中还不能正确使用FQNs，不能严格按照停药期的规定停药，致使上市销售的畜禽产品中产生FQNs残留。

4.1.3 在商品饲料中添加

《饲料药物添加剂使用规范》（农业部公告第168号）中所收载的2种FQNs预混剂均是用于防治动物疾病，各养殖场（户）须凭兽医处方购买使用，所有商品饲料不得添加。但是个别饲料生产企业未能按照农业部公告执行，私自将公告中所列的FQNs预混剂添加到商品饲料中，致使养殖环节长期被动使用，在体内蓄积，导致药残超标。