食管胃癌的靶向药物治疗进展

曹怀刚 综述 王子安 审校

尽管对食管胃癌的治疗进行了不断的研究，但食管胃癌患者长期存活的预后仍然很差。局部晚期食管癌胃癌采用单纯外科手术治疗的5年生存率只有20% ～25%［1］;行综合治疗即行术前化疗放疗或术后放疗化疗的5年生存率也仅能达到30%～35%［2］。在有远处转移的情况下，化疗成为治疗的主要手段，但治疗的客观反应率(objective response rates，ORR)仅为20% ～40%，中位总生存期(overall survivals，OS)为8～10个月［3］。近来的研究行第3种化疗药加入两药方案，虽然在生存期上稍有提高，但具有明显的不良反应［4，5］。这些潜在的毒性限制了3药联合化疗在那些老年患者和一般情况较差的患者中的应用。

近来的研究焦点已经转移到新的分子靶点。最近靶向治疗的分子靶点研究的比较多的有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)或其受体，其它的分子靶点包括cyclooxygenase-2(COX-2)，mammalian target of rapamycin(mTOR)和细胞周期的调节因子。

1 表皮生长因子受体

EGFR或ERBB(Erythroblastic Leukemia Viral Oncogene Homolog)1是跨膜生长因子受体家族ERBB的1个成员，通过酪氨酸激酶相关受体的激活而起始信号转导。ERBB还包括ERBB2(HER2/neu)，ERBB3 和 ERBB4［6］。EGFR 的已知配体有表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和转移生长因子(transforming growth factor，TGF)。EGFR与配体的结合会引起配体与EGFR的聚合或与其他ERBB家族成员的聚合。聚合物会引起酪氨酸激酶的激活和下游的磷酸化和其它效应信号的活化。这些下游的级联物是细胞内细胞间很重要的调节物，它们影响着细胞周期进程，细胞的凋亡、存活和增殖，还影响着血管生成和远处转移。EGFR表达于许多组织，包括皮肤、肠道和肾脏。这种EGFR的表达情况正可以解释抗EGFR治疗时的不良反应，不良反应有座疮样皮疹［6］，腹泻和失镁综合征［7］。实际上，对结直肠癌患者和非小细胞肺癌患者应用抗EGFR治疗，疗效与皮疹的严重程度呈相关性［8］。

在食管癌和胃癌组织中，通过免疫组化(immunohistochemistry，IHC)或基因原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)分析表明30%～90%肿瘤过度表达EGFR且相应的呈现高侵袭性，差分化和预后差［9］。通常，鳞癌组织比腺癌组织EGFR过度表达更常见。

在食管癌胃癌最近的抗EGFR治疗中有意义的治疗包括单克隆抗体(cetuximab，panitumimab，matuzumab)和口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs:erlotinib，gefitinib)。

1.1 抗EGFR单克隆抗体

Cetuximab是人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，它与EGFR结合，阻断配体与EGFR的结合，进而阻断EGFR TK的活化。它还可诱导EGFR内吞，导致细胞表面EGFR数量下调;可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞(antibody dependent cytotoxicity，ADCC)。它还可以激发补体依赖细胞毒作用［10］。

Cetuximab在食管癌胃癌方面进行了比其他靶向药物更多的试验评价。在局部晚期［11］，一线治疗远处转移［12］的试验中，不同的化疗方案联合Cetuximab进行治疗。另外，二三线应用cetuximab的试验［13］。目前从这些试验得到的资料表明患者从含Cetuximab方案中无法获益。

Matuzumab是另1个人源化抗EGFR的IgG1单克隆抗体。在1个Ⅰ期临床试验中，2个食管鳞癌患者有1个获得了长达6个月的 PR［14］。

panitumumab，是1个完全人源化的抗EGFR的单克隆抗体。在1个Ⅰ期的评价panitumumab治疗化疗耐药实体瘤的试验中［15］，3个食管癌患者有1个获得了7个月的SD(稳定)。

1.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinase kinase inhibitors，TKI)

TKI是一类口服小分子物质，通过与三磷酸腺苷竞争性结合EGFR的酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，阻止信号传导。

Erlotinib和gefitinib是口服抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2个临床研究评价gefitinib对局部晚期食管癌治疗得出了以下结果。1个临床研究评价gefitinib与5-FU，顺铂和放疗联合治疗80例局部晚期食管癌患者［17］。同样方案但不联用gefitinib治疗93例局部晚期食管癌患者。通过历史对照研究，gefitinib组毒性没有增加，3年OS有提高趋势(40%vs.28%，P=0.07)。

1个有6例可评价患者的小临床研究，行gefitinib与奥沙利铂和放疗治疗局部晚期或不能手术的食管癌患者［18］。这项试验的入组于2005年7月被停止了，原因是当时gefitinib在非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)中的疗效局限性导致gefitinib的应用受限。这次试验的中位OS为10.8个月。由于患者量少，过早的终止试验，不能排除任何具体的结论。

2 抗Her-2/neu治疗

Her-2/neu(ERBB2)是ERBB TK受体家族的另1个成员。配体与这些受体的胞外区域结合从而导致这些受体形成同化和异化二聚体及接下来的酪氨酸自身磷酸化。至少有9种ERBB蛋白的同化和异化二聚体存在，而且它们的结构显示出特定的层次。在这个网络中Her-2/neu扮演了主要的协调角色，因为每1个拥有特定受体的配体都显示出优先把Her-2/neu作为它的异化二聚体伴侣。这种优先在Her-2/neu过表达时更加明显，这种情况在许多人类癌细胞中可见，在乳腺癌中尤其明显［19］。在食管癌胃癌中，Her-2/neu的过表达已经被证实是有差异的，食管鳞癌平均23%，表达范围为0% ～52%;胃食管结合部腺癌平均为22%，范围为0% ～43%。抗Her-2/neu的治疗在食管癌胃癌方面评价主要有单抗(trastuzumab)和TKI(lapatinib)

2.1 抗Her-2/neu单抗

Trastuzumab是1种人源化的抗Her-2/neu受体的IgG1单抗。Trastuzumab可以通过几种机制发挥它的效应，包括阻止Her-2受体的二聚化，增加细胞内吞和受体的毁坏，抑制细胞外区域的脱落以及诱导抗体依赖的细胞毒作用。Trastuzumab一般来说是能很好耐受的，只是偶尔能引起心脏功能紊乱，发生这种情况被假设为是由于Her-2信号对心脏的机能很重要。

在局部晚期食管腺癌方面，1个应用trastuzumab治疗的试验得出了令人鼓舞的结果。该试验为Ⅰ/Ⅱ期临床试验，试验中trastuzumab联合顺铂，紫杉醇及放疗治疗经免疫组化(IHC)检测Her-2为2+或3+的19例患者［20］。但后来因入组病例太慢而关闭了该试验，因为只有大概三分之一的患者呈Her-2过表达。该试验中有14例或IHC Her-2呈3+过表达或FISH检查呈高Her-2基因拷贝数。在这14例中8例(57%)获得了临床完全缓解(complete response，CR)，接下来有6例进行了外科手术且有3例获得了病理完全缓解(pathologic complete responses pCR)。5个IHC呈Her-2/neu 2+而FISH阴性的患者中有1人获得了临床CR，该患者外科手术发现有残余显微镜下病灶。本试验中有43%的患者进行了手术，所有入组患者达到了16%的pCR。中位OS为24月。不良反应与其它术前放化疗试验相似，没有出现心脏毒性。

2009年ASCO年会上报道了关于5-FU或卡培他滨联合顺铂加或者不加trstuzumab治疗胃和胃食管交界部腺癌远处转移的ToGAⅢ期试验结果［21］，该试验入组了3807名胃癌或胃食管交界部癌，该组中22.1%患者IHC或FISH检测呈Her-2/neu阳性。594名Her-2/neu阳性患者随机入组，在提高ORR(47.3%vs.34.5%)，中位无进展生存期(progression-free survival PFS)(6.7 vs 5.5 月)，和中位 OS(13.8vs.11.1 月)这些方面是有统计学意义的，且含有trastuzumab组是获益的。该试验中没有出现意外的毒性反应，也没出现继发的心力衰竭。不过，trastuzumab组的继发性左室射血分数(ejection fraction，EF)降低(EF＜50%和比基线降低≥10%)事件增加(4.6%vs.1.1%)。

TOGA试验代表了在食管胃癌方面靶向治疗的首个Ⅲ期临床试验。它表明了trastuzumab是一部分胃和胃食管交界部腺癌患者治疗的1个新选择，并且这类患者应该常规检测Her-2/neu的表达情况。

2.2 抗Her-2酪氨酸激酶抑制剂

Lapatinib是1种具有抗EGFR和Her-2/neu活性的口服TKI。到目前为止，已经报道了2个关于lapatinib应用于晚期食管和食管胃交界部腺癌Ⅱ期临床试验结果，但治疗效果并不理想。SWOG评价了lapatinib一线治疗47例未经选择的晚期胃癌患者［22］。仅3例(7%)患者获得了部分缓解(partial remission，PR)，中位至治疗失败时间为2个月，中位OS为5个月。第二个试验也报道了相似的令人失望的结果，25例入组患者治疗前被选择的基础条件是经IHC检测EGFR阳性和(或)经IHC或FISH检测 Her-2/neu阳性［23］。但是21例可评价病例的ORR为0%，有2个患者获得稳定(stable disease，SD)的时间分别是5个月和9个月。

3 血管内皮生长因子(VEGF)

抗VEGF治疗是实体恶性肿瘤研究的主要焦点。Folkman和其它研究者已经提供了强有力的证据证明血管形成与肿瘤的生长和转移有关。

在已证实的血管生成因子中，VEGF是最强和最明确的且已被证实在正常的和病态的血管生成中的1个关键的调节物。VEGF可产生几种生物学效应，包括内皮细胞的有丝分裂和迁移及蛋白酶的诱导，导致细胞外基质的重建，增加了血管的通透性及维护新生血管的存活。VEGF是通过结合几种高亲和力跨膜受体而发挥其血管生成效应的，其中最值得注意的是1型和2型VEGF受体(VEGFR)。

到目前为止，大多数人类肿瘤可检测到VEGF的高表达。不过，在许多类型的肿瘤抗VEGF治疗的反应与基线血清VEGF水平之间缺乏相关性。相关性的缺乏可能是由于血管生成途径的复杂性或者是当今VEGF检测敏感性的限制导致的。

有30%～60%食管癌患者VEGF呈过表达的，有几项研究已经证实，手术切除食管癌患者的VEGF表达的高水平与肿瘤的分期及不良的生存期是具有相关性的［24～26］。已经有所评价的抗VEGF治疗包括单抗(bevacizumab)和多靶点TKI(sunitinib，sorafenib)。

3.1 抗 VEGF单抗

Bevacizumab是1种人源化抗VEGF的IgG1单抗，在许多实体恶性肿瘤已经被广泛地研究。

与bevacizumab联系在一起的是其独特的副作用。在一项晚期CRC的Ⅲ期临床试验中与单纯化疗相比，bevacizumab组显示出增加3 级高血压事件(11.0%vs.2.3%)，另外还有1.5%的患者出现了结肠穿孔而单纯化疗组没有。在1个NSCLC的Ⅲ期临床试验中，与单纯化疗组相比，bevacizumab联合化疗组增加了 3/4 级的蛋白尿(3.1%vs.0%)和出血(4.4%vs.0.7%)事件。1个先前随机关于非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验表明:组织学为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)是可能引起致命性肺出血的1个危险因素，正是因为此原因在Ⅲ期试验SCC患者被排除在外。最后，1个meta分析表明bevacizumab联合化疗较单用化疗增加动脉血栓事件［27］。对高龄(超过65岁)和先前有已存在心血管危险因素的患者血栓危险进一步增加。

在局部晚期情况下，进行了1个Ⅱ期临床试验，该试验行bevacizumab联合顺铂及伊立替康同步放疗作为食管和食管胃交界部腺癌的术前诱导治疗(由于担心出血的危险，组织学为SCC的排除在外)。初期资料表明bevacizumab联合物理疗法没有相关的更大的毒性或手术并发症［28］。然而，到目前为止pCR(10例行食管手术的患者中就1例pCR)没有显示出优于此方案的历史对照组。

在远处转移情况下，已经报道了一些令人鼓舞的研究。由MSKCC主持的1个Ⅱ期多中心试验，该试验入组了47例胃和胃食管交界部腺癌患者［29］，行bevacizumab联合顺铂，伊立替康一线治疗。与历史对照相比Bevacizumab的添加明显提高了TTP(8.3vs.5 月)，也提高了 OS。

在二线治疗的情况下，已经报道了1个bevacizumab联合多西他赛治疗26例食管胃癌患者的临床试验［30］。17例可评价患者中的总缓解率为24%，先前2个以多西他赛初治的临床试验的ORR为17%，bevacizumab组显示出优越性。

3.2 Anti-VEGF TKIs

3.2.1 sunitinib Sunitinib 是 1 种口服多靶点 TKI，其有抗VEGFR活性。基于1个sunitinib的Ⅲ期临床试验，sunitinib被批准用于治疗 imatinib耐药的晚期胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)，因为sunitinib有抑制c-kit TK的活性并基于1个Ⅲ期临床试验，该试验sunitinib组治疗imatinib耐药的GIST，显示出优于安慰剂组［31］。

Sunitinib在晚期食管胃癌方面已经进行了确切的初始的临床试验。在1个多中心的Ⅱ期临床试验中，入组的42例患者接受了sunitinib作为二线治疗［32］。在这些患者中，2例(5%)患者PR，另有15例(36%)SD，中位至疾病进展时间(time to progress，TTP)为17.1周，中位 OS为50.7周。3/4 级不良反应包括中性粒细胞减少(31%)，血小板减少(29%)，贫血(14%)及手足综合征(10%)。

3.2.2 sorafenib Sorafenib是另1个有抗 VEGF-1和 VEGF-2活性的多靶点TKI。Sorafenib的相关不良反应与sunitinib相似，只是骨髓抑制和肝酶异常不太常见。

在食管癌胃癌方面sorafenib联合化疗的研究，东部肿瘤协作组进行了1个二期临床研究［33］，该研究评价了sorafenib联合多西他赛，顺铂一线治疗53例远处转移或不能手术切除的胃癌和胃食管交界部腺癌。ORR为38.6%，包括1例CR(2.3%)。中位TTP为5.8个月，而中位OS为14.9个月。3/4不良反应包括49%的患者出现中性粒细胞减少症。

4 其他

除了上面讨论的治疗外，以前还评价了其他靶向治疗。哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂，环氧化酶-2(COX-2)抑制剂以及基质金属蛋白酶(MMPS)抑制剂，另外，控制细胞周期和和凋亡的元素错乱与组织的恶性表型是相联系的，这方面的靶向药物有Flavopiridol(周期依赖激酶抑制剂)。

综上所述，通过我们对致癌作用机制了解的提高，以及对这些反常特定靶点设计有效治疗的能力的提高，癌症治疗方面的药物发展已经发生了变化。第1个Ⅲ期临床试验证实化疗加靶向药物(trastuzumab)治疗食管癌胃癌取得了生存获益，在食管癌胃癌治疗方面是有里程碑意义的。同时，还有其他几个正在进行的抗EGFR和抗VEGF药物的Ⅲ期临床试验，特别是cetuximab，panitumimab，bevacizumab 和 lapatinib。

相信随着对这些靶向治疗在单独应用，联合化疗或化放疗中所起作用的进一步阐明及新靶点的发现，食管癌胃癌治疗的疗效将进一步提高。

［1］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer〔J〕.N Engl J Med，2006，355(1):11.

［2］Tepper J，Krasna MJ，Niedzwiecki D，et al.Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin，fluorouracil，radiotherapy，and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer:CALGB 9781〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(7):1086.

［3］Enzinger PC，Mayer RJ.Esophageal cancer〔J〕.N Engl J Med，2003，349(23):2241.

［4］Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer〔J〕.N Engl J Med，2008，358(1):36.

［5］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 study group〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(31):4991.

［6］Lynch Jr TJ，Kim ES，Eaby B，et al.Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities:an evolving paradigmin clinical management〔J〕.Oncologist，2007，12(5):610.

［7］Schrag D，Chung KY，Flombaum C，et al.Cetuximab therapy andsymptomatic hypomagnesemia〔J〕.J Natl Cancer Inst，2005，97(16):1221.

［8］Perez-Soler R，Saltz L.Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targetedagents:is there a silver lining〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(22):5235.

［9］Gibault L，MetgesJ P，Conan-Charlet V，et al.Diffuse EGFR stainingisassociated with reduced overall survival in locally advanced oesophageal squamous cellcancer〔J〕.Br J Cancer，2005，93(1):107.

［10］Kawaguchi Y，Kono K，Mimura K，et al.Cetuximab induce antibodydependentcellular cytotoxicity against EGFR-expressing esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Int J Cancer，2007，120(4):781.

［11］Safran H，Suntharalingam M，Dipetrillo T，et al.Cetuximab with concurrent chemoradiation for esophagogastric cancer:assessment of toxicity〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(2):391.

［12］Woell E，Greil R，Eisterer W，et al.Oxaliplatin，irinotecan，and cetuximab in advanced gastric cancer.First efficacy results of a multicenter phase II trial(AGMT Gastric-2)of the arbeitsgemeinschaft medikamentoese tumortherapie(AGMT)〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(27):4538.abstr.

［13］Gold P，Goldman B，Iqbal S，etal.Cetuximab as second-line therapy in patientswith metastatic esophageal cancer:a phase II southwest oncology groupstudy〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(28):4536.abstr.

［14］Vanhoefer U，Tewes M，Rojo F，et al.Phase I study of the humanizedantiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody EMD72000 inpatientswith advancedsolid tumorsthatexpress theepidermal growthfactorreceptor〔J〕.J Clin Oncol，2004，22(1):175.

［15］Figlin R，Belldegrun A，Crawford J，et al.ABX-EGF，a fully human anti-epidermal growth factor receptor(EGFR)monoclonal antibody(mAb)inpatients with advanced cancer:phase 1 clinical results〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21(7):35.abstr.

［16］Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previouslytreated non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2005，353(2):123.

［17］Rodriguez C，Adelstein D，Rybicki L，et al.A phase II trial of perioperativconcurrent chemoradiotherapy(CCRT)and gefitinib(G)in locally advanceesophagus(E)and gastroesophageal junction(GEJ)cancer〔J〕.J Clin Onc，2008，26(28):4547.abstr.

［18］Javle M，Pande A，Iyer R，et al.Pilot study of gefitinib，oxaliplatin，anradiotherapy for esophageal adenocarcinoma:tissue effect predicts clinicresponse〔J〕.Am J Clin Oncol，2008，31(4):329.

［19］Casalini P，Iorio MV，Galmozzi E，Menard S.Role of HER receptors family idevelopment and differentiation〔J〕.J Cell Physiol，2004，200(3):343.

［20］Safran H，Dipetrillo T，Akerman P，et al.Phase Ⅰ/Ⅱ study of trastuzumapaclitaxel，cisplatin and radiation for locally advanced，HER2 overexpressinesophageal adenocarcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67(2):405.

［21］Van Cutsem E，Kang Y，Chung H，et al.Efficacy results from the To-GA trial:phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy(CT)in firsline human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive advancegastric cancer(GC)〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(27):LBA4509..abstr

［22］Iqbal S，Goldman B，Lenz H，Fenoglio-Preiser C，Blanke C.S0413:a phaseSWOG study of GW572016(lapatinib)as first line therapy in patients(ptwith advanced or metastatic gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007，25(29):4621.abstr.

［23］Hecht J，Urba S，Koehler M，et al.Lapatinib monotherapy in recurrent upper gastrointestinal malignancy:phaseⅡefficacy and biomarker analyses〔J〕.ProGI ASCO，2008，43:abstr.

［24］Kleespies A，Guba M，Jauch KW，Bruns CJ.Vascular endothelial growth factorin esophageal cancer〔J〕.J Surg Oncol，2004，87(2):95.

［25］Shih CH，Ozawa S，Ando N，Ueda M，Kitajima M.Vascular endothelial growth factor expression predicts outcome and lymph node metastasis in squamous cell carcinoma of the esophagus〔J〕.Clin Cancer Res，2000，6(3):1161.

［26］Imdahl A，Bognar G，Schulte-Monting J，et al.Predictive factors for response to neoadjuvant therapy in patients with oesophageal cancer〔J〕.Eur J Cardiothorac Surg，2002，21(4):657.

［27］Scappaticci FA，Skillings JR，Holden SN，et al.Arterial thromboembolic eventsn patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy andbevacizumab〔J〕.J Natl Cancer Inst，2007，99(16):1232.

［28］IlsonD，BainsM，RizkN，et al.Phase II trial of preoperative bevacizumab(Bev)，irinotecan(I)，cisplatin(C)，and radiation(RT)in esophageal adenocarcinoma:preliminary safety analysis〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(27):4573 abstr.

［29］Shah MA，Ramanathan RK，Ilson DH，et al.Multicenter phase II study ofirinotecan，cisplatin，and bevacizumab in patients with metastatic gastric orgastroesophageal junction adenocarcinoma〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(33):5201.

［30］Enzinger P，Fidias P，Meyerhardt J，et al.Phase Ⅱ study of bevacizumab anddocetaxel in metastatic esophageal and gastric cancer〔J〕.Proc GI ASCO，2006，68:abstr.

［31］Demetri GD，van Oosterom AT，Garrett CR，et al.Efficacy and safety ofsunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour afterfailure of imatinib:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2006，368(9544):1329.

［32］Bang Y，Kang Y，KangW，et al.Sunitinibassecond-linetreatmentforadvancedgastric cancer:preliminary results from a phase II study〔J〕.J Clin Oncol，2007，25(29):4603.abstr.

［33］Sun W，Powell M，O’Dwyer P，Ansari R，Benson A.A phase II study:combination of sorafenib with docetaxel and cisplatin in the treatment ofmetastatic or advanced unresectable gastric and gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma(ECOG 5203)〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(28):4535 abstr.