沙利度胺联合GEMOX方案治疗中晚期肝癌的临床观察

马旭辉 苗振静 李 霞 翟立广 马晶洁

原发性肝癌在我国有较高的发病率及死亡率，临床上多为中晚期患者。我科自2006年2月至2009年1月对15例中晚期原发性肝癌患者应用沙利度胺(Thalidomide，Thd)联合吉西他滨(Gemcitabine，GEM)及奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA)方案(GEMOX方案)静脉化疗，疗效较为理想，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组条件

入组病例应有典型的原发性肝癌影像学改变及可测量的肿瘤病灶；均有病毒性肝炎史，血清AFP(甲胎蛋白)>400 ng/mL；预计生存期3个月以上；肝功能ChildA～B；KPS评分大于60分；无心脑肾等重要脏器功能障碍；均签署知情同意书，依从性良好；近3个月内未化疗；1个月内可测量病灶未行放疗；血HGB≥100 g/L，ANC≥2.0×109/L，PLT≥100×109/L；Cr≤1.0×正常上限(NM)，AST、ALT≤2.5×NM。

1.2 一般资料

本组15例原发性肝癌患者均为不能或不愿行手术、介入治疗，或是手术或介入治疗后疾病进展者。年龄31～65岁，平均45岁；男性10例，女性5例；初治5例，复治10例；Ⅲ期11例，Ⅳ期4例，其中1例伴脑转移；3例伴有肝门淋巴结肿大，2例伴门静脉癌栓，2例有肺转移;2例反复发作低血糖反应。

1.3 治疗方法

化疗前1天开始口服Thd 200 mg /天；若无严重不良反应每1周加量100 mg/天，直至400 mg/天。静脉化疗采用GEMOX方案：GEM 1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；OXA 130 mg/m2，静脉滴注,第1天；21天为1个周期。伴脑转移者给予全颅放疗。

1.4 疗效评价

近期客观疗效按RECIST评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL)参考Karnofsky评分标准(KPS)，KPS增加≥10分为QOL改善，减少≥10分为降低，变化<10分为稳定。不良反应按照NCI标准分为4级。治疗前后及治疗过程中定期行血常规、肝肾功能、血AFP、心电图等检查；并定期随访可测量病灶的影像学变化情况及肿瘤进展时间(TTP)。

2 结果

2.1 疗效

15例患者均完成了4～6个周期治疗计划，依从性良好。其中CR 0例，PR 6例，SD 5例，PD 4例，RR 40.0%(6/15)，DCR 73.3%(11/15)。AFP减低超过25%者11例(73.3%)，其中减低超过50%者7例(46.7%)。中位TTP为5.5个月。

本组患者中QOL改善7例，稳定6例，降低2例，QOL改善稳定率为86.7%(13/15)。13例患者治疗后腹胀、腹痛、进食状况等症状有不同程度的改善。并发腹水的10例患者中，8例腹水减少。12例患者治疗前存在低蛋白血症及肝脏酶学增高，经2～3周期治疗后，有10例血浆白蛋白及肝脏各种酶学指标接近正常，肝功能明显改善。

2.2 不良反应

本组15例患者共进行了80个周期联合化疗，白细胞Ⅰ～Ⅱ度减少者57例次(71.3%)，血小板Ⅰ度减少8例次(10.0%)，经对症处理即恢复，无Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。呕吐22例次(27.5%)。Ⅰ～Ⅱ度外周神经炎发生率为17.5%。其他较常见的不良反应有便秘(15.0%)、疲倦乏力(8.8%)等，均较轻微。无严重不良事件发生。

3 讨论

随着人们生活水平的提高和肝癌诊治技术的发展，选择手术治疗的机会亦明显增多。随之而来的术后复发(转移)的病例亦明显增多，而且临床上仍有多数患者就诊时即失去了手术机会。针对初治或复治的中晚期肝癌患者，放疗、介入、超声聚焦刀等传统的局部或区域性治疗手段疗效有限。对于有播散倾向或已转移的肿瘤，全身性辅助治疗手段仍为重要的措施。

多数学者认为肝癌对化疗敏感性较差，且因存在肝硬化和慢性肝炎等基础病，对化疗的耐受性亦差。但体内外研究显示了GEMOX方案与众不同的优势[1，2]。GEM是1种新一代抗代谢类抗肿瘤药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，它在体内被转化为双氟脱氧三磷酸胞苷(dFdCTP)，不易被DNA外切酶切除，可掺入DNA，阻止G1期向S期的进展，使DNA链合成停止、断裂，起到细胞毒作用。OXA是第三代铂类药物，与顺铂及卡铂在靶分子和作用机制方面有重要区别，其抗癌活性不受DNA错配修复缺陷或增加复制旁路的影响，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强的特点；且与其他铂类药物抗癌谱及耐药机制不完全相同，无交叉耐药，不良反应也相对较轻。许多药物都需要通过肝脏生物转化和胆囊分泌，故抗肿瘤治疗有导致肝硬化失代偿的风险。但GEMOX方案与其他的细胞毒药物组合不同，显示了较好的耐受性，其理论优势在于不需要肝脏生物转化和胆汁分泌，没有严重的肝脏毒性；亦无明显的肾毒性，避免了水化加重患者水肿和腹腔积液的风险。

肿瘤新生血管不仅为肿瘤生长提供营养，而且与肿瘤的转移密切相关，因而靶向性抗肿瘤新生血管形成在抑制肿瘤生长和转移中意义重大。Thd能显著抑制血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等与肿瘤血管生成密切相关的调控因子，抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤新生血管形成；还能通过缩短COX-2(环氧合酶-2)mRNA的半衰期，抑制COX-2合成，下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生成[3]。

Thd的抗肿瘤活性是多机制的，它尚能通过调节一些细胞因子和黏附分子的表达，改善细胞免疫状态，发挥抗肿瘤活性。Thd能降解肿瘤坏死因子(TNF-α)的mRNA，抑制TNF-α的合成，进而减少IL-6的产生，发挥抗肿瘤作用；并能抑制整合素(Integrin)的表达，诱导肿瘤细胞凋亡[4]。本组治疗结果显示，抗肿瘤血管生成药物Thd联合细胞毒性化疗药物GEMOX方案有较明显的协同增效作用，是治疗中晚期肝癌的有效治疗手段。

Thd能通过降低TNF-α抑制氧化应激，对肝硬化有一定的治疗作用[5]。而TNF-α与肿瘤患者的恶病质相关，提示Thd有可能通过抗TNF-α作用来改善患者的体力状况。我们采用的小剂量Thd联合GEMOX方案化疗，患者耐受性较好，而且临床症状明显改善，

生活质量提高，取得了较理想的疗效，显示出了增效及减副的双重作用，值得临床进一步关注。

[1]王 斌，于志坚，瞿旭东.奥沙利铂联合吉西他滨对肝癌细胞株HEPG-2生长抑制作用的研究〔J〕.南通大学学报(医学版),2010,30(4):260.

[2]Taieb J，Bonyhay L，Golli L，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules 〔J〕.Cancer，2003，98(12):2664.

[3]Fujita J，Mestre JR，Zeldis JB，et al.Thalidomide and its analogues inhibit lipopolysaccharide-mediated induction of cyclooxygensase-2〔J〕.Clin Cancer Res，2001,7(11):3349.

[4]于荣华.沙利度胺的临床新用途和作用机制〔J〕.中国医院用药评价与分析，2008，8(6):477.

[5]Lv P，Luo H S，Zhou X P，et al.Thalidomide prevents rat liver cirrhosis via inhibition of oxidative stress〔J〕.Pathol Res Pract，2006，202(11):777.