脑电生理诊断阿尔茨海默病的研究进展

苏 宁 肖世富

脑电生理诊断阿尔茨海默病的研究进展

苏 宁 肖世富

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）正成为越来越重要的公共卫生问题之一，但是我们仍然缺乏诊断AD的可靠方法。研究提示对高危人群运用某些方法有希望明确诊断AD。其中一个方面就是发展能客观评价认知损害严重程度的脑电生理方法。本文综述了脑电图和脑诱发电位在诊断AD中的作用。

阿尔茨海默病 脑诱发电位 诊断

痴呆的患病率逐年增加，已成为重要的卫生服务问题和社会经济负担问题，应该引起全社会的重视。在痴呆中，最常见的类型是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。AD的临床症状是以认知功能损害为主。部分脑电生理指标可作为反映认知功能比较可靠的客观指标，目前尚无确凿的AD患者生前生物标志，临床诊断迄今都沿用排除法，病理检查仍是确诊AD的“金标准”，但有报告临床误诊率可高达50%。为准确诊断AD，近年国际上除采用一系列认知功能检查外，更注重于发展先进的脑电学实验室手段，现将阿尔茨海默病的一些脑电生理研究综述如下。

1 脑电图

脑电图（electroencephalogram，EEG）是AD中广泛应用的电生理检查，虽然EEG对于AD的临床表现不能产生特异性变化，然而对AD患者执行常规EEG检查是有意义的。Berger首次报道的AD患者的脑电图异常表现为主要频率变慢。总结以后学者对AD的EEG研究，共同表现为：在早期阶段为低波幅α活动减少，以后背景活动很少有甚至没有α节律，出现低到中等波幅不规则θ活动，逐渐向中等波幅δ活动过渡，特别在额区明显。随着病情的进展出现高波幅δ波爆发，局限性棘波。少数患者可有左右侧不对称的慢波［1］。

定量脑电图（quantitative EEG，QEEG）是现代科技与传统脑电技术相结合的产物。Gawel等［2］为了研究定量脑电图在鉴别诊断AD和皮层下血管性痴呆（SVD）中是否有用，选择了62例AD患者，31例SVD患者，14名健康对照，痴呆患者又被分为轻、中、重三个亚组。研究发现，视觉脑电图和QEEG在AD和SVD中的表现有明显差别，只有QEEG在AD和SVD的同等程度认知损害的亚组中有不同的表现。得出结论：视觉脑电图和QEEGs可以用来鉴别诊断AD和SVD，但是只有QEEG可以用来鉴别具有同等程度痴呆的AD和SVD亚组。

Schreiter等［3］研究发现在鉴别诊断混合性痴呆和单纯AD患者时，QEEG和神经影像学比临床症状和神经心理测验作用大，慢波频率的改变和接近正常的高频波可能反映了混合性痴呆的皮层下病理改变，高频波的减少可能跟单纯AD的皮质性病理改变有关。

多导睡眠图（polysomnogram，PSG）又称睡眠脑电图。研究发现相对于清醒EEG而言，AD患者的睡眠EEG，尤其是快速眼球运动（rapid eyes movement，REM）睡眠EEG的慢波化更明显，REM睡眠EEG的改变可作为预测AD状态的较好指标。AD患者REM睡眠波频变慢，时限缩短，以颞部为著。非快动眼睡眠（non-rapid eye movement，NREM）II期的睡眠纺锤波和K综合波减少。REM睡眠EEG改变可有效鉴别AD和其他多种疾病［4］。AD的进展以大脑新皮层联合区进行性的功能缺失为特点，事件调节脑电图动态分析使研究大脑新皮层功能活动成为可能，这为研究轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）发展成AD的神经元网络早期改变提供了一种更加敏感的方法。EEG可能成为鉴别轻度认知功能损害在结构改变之前出现的微小功能改变或代谢障碍的特殊工具［5］。

2 脑诱发电位

脑诱发电位（brain evoked potential，BEP）是通过给受试者某种形式的感觉刺激，经过一定的时间后记录到脑电活动变化的结果。按感觉刺激的形式分类，可分为视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）、听觉诱发电位（auditory evoked potentials，AEP）、体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SEP）、嗅觉诱发电位（olfactory evoked potential，OEP）。事件相关电位（event related potentials，ERP）是一种特殊的诱发电位。它与普通诱发电位的主要不同是ERP是由有意赋予刺激某些心理意义，利用多个或多样刺激［如“靶/非靶序列”（oddball paradigm）］、或利用刺激的变化引起的电位。但此电位不单是生理过程的电位变化，还反映了主要是认知过程的心理活动［6］。临床常规ERP包括P300，N400，关联性负变（contingent negative variation，CNV）以及失匹配负波（mismatch negativity，MMN）等。脑诱发电位常用的标记方法有4种。①用波形的各个组成成分的极性，如P（正向波谷）或N（负向波峰），以及各成分出现的先后顺序。②直接按波峰的潜伏期数值（ms）标记，如P100即指刺激后100 ms时出现的正波峰。③不考虑正负，依次命名为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ……④用波形的解剖发生源命名，如LP代表从T2到L2导联记录的腰脊椎电活动。

2.1 VEP

以往很多研究发现与正常对照相比，AD患者VEP的P2显著延长，有些学者呼吁把P2选择性的延长作为临床诊断AD的标志。而Coburn等［7］研究45例AD患者和60名年龄相匹配的健康对照者的VEP，发现两组之间没有显著差别。但是之后Coburn等［8］又发现安放电极的位置和睁闭眼的状态影响了P2。

早期诊断AD患者的眼部改变可以预防严重的视觉损害，延长患者自我照料的时间。Krasodomska等［9］用发作性视觉诱发电位、闪光视觉诱发电位、图形视网膜电图以及视网膜电图等电生理方法分析15例早期AD患者的30只眼睛，这些患者的眼底都是正常的。结果发现视网膜和视神经的功能异常，最常见的异常情况出现在发作性视诱发电位检测（36.7%的眼睛出现P100潜伏期增加）和图形视网膜电图检测（33.3%的眼睛出现P50潜伏期增加）。他们认为即便是在眼底正常的患者中也可以用电生理的方法检查出处于AD早期阶段的患者存在的视网膜和视神经的功能障碍。Sartucci等［10］也用了类似的方法研究AD患者视觉功能的损害。我们期望电生理检查可以用来鉴别AD早期阶段和健康人或者是患有其他类型痴呆和精神疾病的患者，这项检查的诊断价值需要未来的研究评价。

2.2 AEP

有关痴呆的AEP的系统性研究较少。1980年Harkins等最早报告，AD患者AEP的波V潜伏期延长且波幅显著降低；后又观察到中枢神经传导时间（即波V潜伏期减去波I潜伏期）和波III潜伏期延长。1985年Visser等报告，AD患者波Ⅱ～Ⅳ潜伏期延长和波Ⅲ～Ⅳ波幅升高。Iseri等［11］研究认为与正常对照组相比，痴呆组出现P1缺乏，认为这可能与胆碱能系统的功能异常有关。Gimeno等［12］通过研究AD患者和正常对照者的脑干听觉诱发电位认为AD患者可能有独特的听觉模式。

2.3 SEP

Rosen等［13］观察AD及多发梗塞性痴呆患者的体感诱发电位与脑电图，发现不同类型的痴呆，由于其病理机制不同，其脑电图及体感诱发电位的改变也不同。AD患者体感诱发电位中的顶区反应成分波幅增加，多发梗塞性痴呆的患者体感诱发电位个体差异很大，变异也很大，主要是原始皮层反应延长。有人认为AD患者SEP的某些成份，如P25、N35、P45、N60、P100的延迟反映了双侧皮层区活性受到某种干扰。当传导正常时，神经元的失活，特别在突触传递方面，可能是潜伏期延迟的主要原因。AD患者也存在着大脑皮层形态学的改变，即皮层锥体细胞树突的缺失及每单位树突长度的树突棘数目的减少［14］。Thomas等［15］研究血管性痴呆（vascular dementia，VaD）患者的迷走神经感觉诱发电位（vagus somatosensory evoked potentials，VSEP），发现与AD患者相反，VaD患者的VSEP与正常健康对照者相比并没有统计学差异，由此假设VSEP这种新方法可以用来鉴别诊断AD和VaD。Stephen等［16］的研究提示AD患者的躯体感觉皮质较早受到损害，并且这种损害可能对行为功能造成一定影响。

2.4 OEP

OEP是以具有特殊气味物质刺激嗅觉引起的诱发电位。OEP的研究起步较晚，有关的文献较少。Sakuma等［17］通过临床观察发现，嗅觉诱发电位检查对AD和帕金森氏病的早期诊断有帮助。Wada［18］对AD患者的嗅觉诱发反应研究发现，AD患者对阈上气味刺激的快速适应反应，可能是由对中枢过程快速恢复适应机制的功能障碍造成的。

2.5 P300

1978年Goodin等最先报告了一组痴呆患者P300潜伏期明显延长，其异常率为80%。此后，人们开始应用P300评价大脑功能状态和认知损害程度。有关痴呆的P300研究，总结如下：①成组比较的大部分资料表明痴呆组与非痴呆组、正常组相比P300潜伏期延长，波幅降低。而抑郁症等其他精神疾病所致的假性痴呆P300潜伏期多不延长，但波幅及分布可能异常。②就诊断AD而言，P300潜伏期相对较为稳定，敏感性较高，而波幅因个体差异太大目前难以作为有效指标。③P300的特异性较高（84%～100%），而敏感性不足（13%～83%）。因而当P300延长时若可排除伪迹的干扰则可以认为有认知功能的障碍，但P300正常不能排除有认知障碍。④对老年患者P300敏感性较差，因正常老年人P300波幅、潜伏期波动范围较大。⑤P300的敏感性可能与痴呆的轻重程度有关，轻度的痴呆P300敏感性可能较差。⑥对于每个具体的痴呆患者，P300的变化与临床相平行，因而P300可作为了解患者智力变化和监护治疗效果的一项客观指标。在这一点上已为大多数学者所接受［1］。

Van Deursen等［19］用事件相关电位研究AD患者和MCI患者中反应速度和心理—生理的联系，研究对象分为3组：15例没有服用精神活性药物的AD患者，20例MCI和20名年龄相匹配的健康对照者。结果表明P300的波幅和潜伏期在不同组间有明显差异，而且与反应速度有明显联系。Bonanni等［20］研究表明P300检查可以用来鉴别路易体痴呆和AD。

目前有很多研究将P300与其他手段结合。Lai等［21］把神经心理测验和P300相结合对可能是AD的患者、MCI和正常对照组进行一年的前瞻性研究，表明神经心理测验和P300相结合能够提高诊断AD患者早期认知功能下降或疾病恶化的灵敏度和特异度。尽管有大量研究证实P300是一种客观、敏感、可靠的反映认知功能的电生理检查，它仍没有像标准的EEG或常规诱发电位那样成为临床常规的检测手段。原因可能与影响检查结果的因素较多及各实验室未设立统一的实验方法和正常范围有关。

2.6 N400

N400最早由Kutas描述。他发现，句子结尾的词如果在语义上与句子的内容不符，则会在这个词提示后约400 ms时，在头皮上记录到一个负相电位，所以称之为N400，此电位被认为反映了脑对言语的语义加工过程［22］。而先后呈现的两个词，第一个词对第二个词有启发作用，当第二个词与第一个词在语义上不相关时也会诱发出同样的电位。目前常用来诱发N400的刺激方式有：词义分类作业、词义抉择作业、命名作业、图案转动作业、言语作业、记忆识别作业等。N400所代表的心理学意义与P300不同，在认知电位波形中，它们的极性截然相反。N400起源于双侧前中颞叶结构，包括杏仁核、海马及海马旁回、前下颞皮质双侧外侧沟和纺锤形回前部等［22］，这些正是AD早期受损的脑结构。N400可能是多源性，是多个部位共同作用的结果。它是迄今为止，最清晰地反映人的认知活动和瞬间变化的一种新技术。N400反映了大脑信息加工，特别是语言文字加工的能级和机制。神经心理学研究发现，语义记忆障碍是MCI患者或AD早期的认知缺损特征之一。2008年Olichney［23］首次报道，N400或P600异常的MCI患者，在3年内进展为痴呆的概率为87%～88%。Taler等［24］设计了两个实验来观察健康老年对照、MCI患者以及AD患者词语多义的处理过程。结果表明MCI患者对转喻词多种意义的基本知识是保持完好的，但是MCI和AD患者由语义丰富程度所传输的处理过程优势是减弱的。Bobes等［25］通过估计事件相关电位N400颅内起源，发现出现症状前的家族性阿尔茨海默患者中，突变基因携带组和不携带组相比N400分布存在差异。应用N400技术来研究MCI的诊断或许会有新发现。

2.7 CNV

CNV是由英国人Walter以及Grey等（1964）在研究诱发电位特性、观察闪光和短声相继刺激时的相互效应时，偶然发现这种慢电位负变化。CNV是在以下两个特定刺激条件下产生的。给受试者一个执行某一操作任务命令刺激（S2）之前先给一个警告刺激（S1），即S1为预告信号（条件刺激），S2为命令信号。两个刺激一般相距1～2 s。命令刺激的任务可以是做出某种反应，如按键，或是语词反应，或看一幅图画。在第一个刺激后200～300 ms左右，到第二个刺激完成操作反应之前，这时在额叶或颅顶部可记录到一个持续时间较长的负相偏转的慢电位，当被试者对命令刺激做出运动反应后，负相电位很快地偏转回到基线。通常将命令刺激后偏转至基线的这部分负相电位称之为命令信号后负变化。Zappoli等［26］对MCI及AD患者做了伴随负变化的研究，发现两组间CNV成分的测量结果明显不同。AD组表现为无明显变化的关联性负变化活动、反应时间延长或出现特征性的命令后负变化。近年也有研究认为CNV在AD和正常对照之间没有显著差异［27］。对于CNV在痴呆检测中的应用不如P300研究得深入和广泛，但它仍不失为一种较敏感的电生理方法。

2.8 MMN

是在P300电位基础上开发出的一项新检测技术，经典实验运用诱发P300的oddball模式系列刺激来产生，P300只有在注意条件下才能明显出现，而MMN可以在非注意条件下明显出现，因此它反映了脑对信息的自动加工过程。Pekkonen［28］1994年报道了9例AD患者的MMN，以10例正常老人为对照。当刺激间隔由1s增加至3s时，正常老人的MMN面积略有缩小，由240μV·ms缩至198μV·ms；而AD患者的MMN面积大幅度缩减，由228μV·ms缩成16μV· ms。AD患者的MMN随刺激间隔延长而减少的结果，提示该病的记忆痕迹衰减得比想象中还要快。Tales等［29］研究报道，测量不同任务时间对AD患者及正常老年人视觉MMN的影响，结果发现正常老年人的视觉MMN波幅降低，且不随任务时问变化；AD患者的视觉MMN在开始的16种偏离刺激下未出波，但在随后的偏离刺激下出波且波幅升高，作者推测AD患者早期拒绝刺激变化，后期对刺激反应增强，可能与早期识别阈值升高，后期降低有关。

3 结语

研究老年性痴呆的神经电生理的根本目的是了解受试者的思维内容，但困难之处是无法控制思维过程，应与其他手段结合起来进一步从多方位揭示AD的脑功能变化。

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Research progress in the use of brain electrophysiology to diagnose Alzheimer’s disease

Ning SU，Shi Fu XIAO*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai200030，China
*Correspondence:xiaosfc@online.sh.cn

Alzheimer’s disease is an increasingly important public health problem but we still do not have a reliable method of diagnosing the disorder.There are several promising avenues of research about measures that can identify those at highest risk for developing Alzheimer’s disease.One such area is the development of new neuroelectrophysiological indexes that can reliably assess the severity of cognitive dysfunction.This article reviews the role of electroencephalography and brain evoked potentials in the diagnosis of Alzheimer’s disease.

Alzheimer’s disease；Brain evoked potential；Diagnosis

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.02.007

上海市科学技术委员会重点项目（08411951100）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：肖世富，电子信箱xiaosfc@online.sh.cn