精神分裂症超高危人群的早期临床识别

赵靖平 国效峰

精神分裂症超高危人群的早期临床识别

赵靖平 国效峰

对有精神分裂症前驱期表现的“超高危人群”进行早期识别和有效干预可以预防精神分裂症的发生。目前“超高危人群”临床识别标准主要综合了遗传高危（易感性）与前驱期综合征表现及严重程度（即：轻微的和/或短暂的精神病性症状与近期大体功能的显著衰退）。近期研究报道符合此标准的超高危人群在2年随访期内转化为精神分裂症的比例高达30%～35%。神经心理学和神经影像学研究显示“超高危人群”存在认知功能损害和脑结构与功能的异常。本文就近年来有关“超高危人群”的早期临床识别标准、诊断工具以及生物学预警因素的研究发现进行论述。

精神分裂症 超高危人群 前驱期

精神分裂症是终身性疾病，按目前的治疗水平，80%左右的患者仍出现慢性衰退并导致终身功能残疾。因此，研究该病的早期临床识别与有效干预的手段和方法有可能改善其不良预后，减少残疾和疾病负担。

1 超高危人群的概念

绝大多数精神分裂症患者在首次发病前的一段时间内就已存在感知、思维、言语、行为等多方面的异常（也可称为“亚临床状态”），这段时间称为精神分裂症前驱期（prodromal stage），此时期常见的症状包括：猜疑、奇特想法、抑郁、焦虑、情绪不稳、易激惹、记忆障碍、注意力不集中、对自我、他人及外界感知的变化以及睡眠障碍、躯体不适等。有前驱期表现的人群发展为精神分裂症的可能较大，这类人群目前被称为“超高危人群”（ultra-high-risk for psychosis，UHR）。国外对UHR临床识别标准的研究已进行了近20年，其内容主要包括遗传高危（易感性）与前驱期综合征表现与严重程度的综合。有多个纵向研究使用一些识别标准在普通人群中进行精神病发病风险的鉴别研究，结果发现在超高危人群中未接受干预者（例如：使用小剂量抗精神药物治疗）在1～2年随访期内转化精神分裂症的比例高达30%～35%。以前仅用于研究的超高危人群的识别标准，已经逐渐扩展并转化为临床实践，有可能被纳入精神疾病诊断和统计手册第5版（DSM-5）［1］。

2 UHR的临床识别

对前驱期UHR人群的临床识别主要通过两种方法，一种是高危因素法，另一种是基本症状法。影响较大的临床识别工具有5个［2，3］：危险精神状态综合评价（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、前驱症状定式问卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms，SIPS）、波恩基本症状评定量表（Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms，BSABS）、精神分裂症预测工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期识别问卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophrenia and other psychosis，ERIraos）。其中CAARMS和SIPS采用高危因素法，BSABS和SPI-A采用基本症状法。另外，还有一些常用的筛查工具，如精神病前驱症状筛查量表（a screen for prodromal symptoms of psychosis，PRODscreen）、前驱状态问卷（Prodromal Questionnaire，PQ）、青少年精神病风险问卷（Youth Psychosis at Risk Questionnaire，Y-PARQ）、危险因素识别、管理和教育项目（Prevention Through Risk Identification，Management and Education，PRIME）筛查问卷修订版（PRIME Screen-Revised，PS-R）及前驱综合征筛查自评问卷（the Self-screen-Prodrome，SPro）等。

2.1 前驱期症状的识别

由于精神分裂症前驱期存在的大多数症状是非特征性的，因此要识别前驱期比较困难。回顾性研究发现精神分裂症患者在疾病发作前常表现出数月至数年（平均为5年）轻度的早期临床异常表现。这种精神分裂症的高风险症候群常被称作UHR（ultra-high-risk，UHR）、早期前驱状态（early initial prodromal state，EIPS）及临床高危状态（clinical high risk state，CHR）等。在北美常用CHR，欧洲和澳洲常使用UHR。

尽管上述名称只是提示发生疾病的可能性，但精神谱系障碍对个体心理社会、教育及职业功能的严重影响使得预防成为迫切的目标。此外，有研究显示精神病前阶段或阈下精神病阶段也会损害个体的社会功能和生活质量。

UHR个体常经历几个不同阶段的进展［4］。早期UHR是以比较微弱的自我体验损害为特征，主要包括自我感知、压力耐受、思维以及社会和非语言交流的障碍，这些障碍一般很难被别人觉察。另外，还会出现逐渐明显的精神分裂症阴性症状，包括社会隔离、情感表达能力下降、刻板或简单思维、古怪行为表现以及个人卫生变差。这些非特异性的症状被认为是神经回路中断的最早表现，并且可以提前预报未来有可能发展为精神病。晚期UHR以更广泛的逐渐加重的阳性症状为特征，后者一般有一定的严重程度并倾向于精神病性障碍，主要包括未达到精神病性精神障碍严重程度的不寻常思维内容、猜疑、夸大、感知异常和认知混乱。

2.2 前驱期UHR的诊断工具

2.2.1 CAARMS

1996年，澳大利亚的个人评估和危机评估服务（Personal Assessment and Crises Evaluation，PACE）研究小组采用高危因素法，开发了第1个早期评定工具CAARMS，并于2005年进行了修订［4］。CAARMS是一个结构性的诊断访谈工具，包含有前驱期可能出现的阳性症状、阴性症状及其他症状，主要有思维内容障碍、知觉异常、概念瓦解、运动失调、注意和记忆障碍、情感障碍、精力下降、应激耐受性下降等8个方面。对于症状的轻重、发作频率和持续时间按0～6级评分，症状严重程度按0～2级评分。CAAMRS操作简便、容易掌握。该研究制定的超高危状态标准为：年龄在14～29岁，同时符合下列一组或多组症状。①轻微精神病性症状（attenuated psychotic symptoms，APS）组：过去1年中，出现过阈下的或轻微的精神症状；至少每月2次或每周1次超过1 h，或每周3～6次少于1 h持续至少1周，或每月2次到每周1次，每次少于1 h，过去1年中存在，但时间不超过5年；②短暂间歇精神病性症状（brief limited intermittent psychotic symptoms，BLIPS）组：表现出短暂的精神病性症状，自然缓解，持续时间不超过1周；症状频率每周至少3～6次，每次或每天大于1 h，如每次小于1 h则需持续1周以上，过去1年中存在，时间不超过5年；③具有危险因素特点或状态（state and trait risk factor）组：一级亲属有分裂样人格障碍或精神病，同时伴有心理社会功能的明显下降（功能大体量表评分与上1年相比降低30分）的个体，持续时间至少1月。CAARMS具有良好的判别和预测效度，符合CAARMS的高危个体随访1～2年内的精神病转化率为16%～40%。

2.2.2 SIPS

CARRMS第1版出现后不久，美国耶鲁大学PRIME研究小组，根据澳大利亚的PACE研究结果制定了SIPS［2，5］。SIPS是一个半结构式的访谈工具，包括分裂样人格障碍清单、精神疾病家族史问卷、大体功能评定量表和3个前驱症状评价工具：前驱症状量表（Scale Of Prodromal Symptoms，SOPS）、当前精神综合征问卷（Presence Of Psychotic Syndrome，POPS）、前驱综合征标准（the Criteria Of Prodromal Syndromes，COPS）。根据症状的发生、持续时间、频率、强度、影响和冲突程度来评定症状，按0～6级评分。症状量表被分成阳性症状、阴性症状、瓦解症状和一般症状4个分量表，但只有阳性症状被用于评估是否符合前驱症状标准，即符合以下1条或以上。①轻微阳性症状：在最近1个月内每周至少1次，过去1年内出现或恶化；②短暂而局限的间歇性精神病性症状：有精神病性症状，至少每月1次、每次几分钟，但1个月内平均每周4次，每天小于1 h，症状出现在最近3个月内；③遗传危险性（特征）加衰退表现（状态）：一级亲属有精神病性障碍或分裂型人格障碍，加上过去几年中整体功能下降30%，持续至少1个月。研究发现采用此标准的超高危个体在随访1年内的精神病转化率为9%～54%。

2.2.3 BSABS

德国精神分裂症研究工作网（German Research Network on Schizophrenia，GRNS）发展了基本症状法。GRNS分初始前驱状态早期干预（early intervention in the initial prodromal state，EIPS）和初始前驱状态（late initial prodromal state，LIPS）两部分。研究小组后来制定了BSABS［2，6］。BSABS属于半定式检查量表，包括92个条目，分6个基本症状分量表：A+B为动力缺乏，C为认知障碍，D为普通感觉体验，E为中枢自主神经紊乱，F为自我保护行为。每个基本症状只评有或无。Klosterk¨otter等［6］采用BSABS量表简明66项版本评定了160例被医生认为具有发展为精神分裂症危险的受试者，随访9.6年发现：79例发展为精神分裂症，基线时至少1个基本症状阳性预测值为0.7，缺少基本症状的阴性预测值为0.96；满足66项条目中10条标准诊断敏感性大于0.25，阳性预测值大于0.7。根据上述研究结果，研究小组将超高危状态分两组，一组符合至少上述10条中的1条症状标准，称EIPS组，一组符合APS和/或BLIPS标准，称为LIPS组。另外还开发出BSABS预测清单，当两个或以上症状存在时同时规定了划界分。

2.2.4 SPI-A

由德国科隆早期识别研究（Cologne Early Recognition study，CER）小组开发［7］。SPI-A成为SIPS/CAARMS和阳性与阴性症状量表的补充。症状在SPI-A评定为严重，在SIPS为中度到重度，在SIPS为严重对应PANSS为中度。SPI-A包含6个分量表：A过度紧张；B情绪的缺损；C+D认知障碍；E身体知觉障碍；F感知和运动障碍。根据发生/频率、强度以及主观负担、影响等来评定症状，按0～6级评分。随访研究显示SPI-A至少有1个症状的超高危个体在1年内27%发展为精神分裂症。另外，用于8～18岁年龄段的儿童和青年版本正在制定，版本也包含了来自父母的信息。

2.2.5 ERIraos

来自德国的GRNS研究［2］，它分两步进行评估。首先是17项的结构式筛查问卷清单，其中包括13个非特异性症状，1个精神病性症状和3个前驱晚期可能出现的症状，以及涉及有关痛苦、变化程度和发病危险因素的问题。达到评分界值的个体将被介绍到GRNS早期识别中心完成110个条目的症状清单。这些条目来源于精神分裂症和其他精神病发病和病程的回顾评价（Interview for the Retrospective Assessment of the Onset and course of Schizophrenia and other psychosis，IRAOS）、BSABS、SIPS和CAARMS等，涵盖睡眠和食欲障碍、个性改变、行为异常、焦虑和强迫症状、思维形式障碍、妄想、异常感觉和运动障碍。

2.3 不同识别工具间的比较

目前，使用最多的前驱状态的诊断工具基于基本症状法，如SIPS和CARRMS，这些标准对精神分裂症具有一定的预测价值。但是这些预测需要较长的时间，针对高度选择性样本（寻求帮助的青少年，不用于一般人群）。上述工具对于将来会发展为精神分裂症的超高危个体，按最理想的结果推算也只能识别其中1/4。SIPS和CARRMS虽然较为相似，但是按它们各自的标准，CAARMS中属于APS组，在SIPS中可能为BLIPS组，而CAARM认定为BLIPS组，SIPS可能诊断为精神障碍。因此，使用不同工具的研究结果可能无法比较。当前的筛查工具都是在验证阶段，还不能广泛使用。使用简单的是与否的回答漏掉了很多有用信息，如症状的严重程度、发作的频率等。作为筛查工具敏感性特别重要，但是用于一般人群特异性又非常低。通过基本症状法来识别目前还处于前驱期阶段、将来会发展为精神分裂症的个体，就好像通过脚的大小来推测身高一样，有时并不可靠。基本症状之外的症状可能也有很好的预测价值，如有学者发现阴性症状预测精神分裂症的价值高于阳性症状。但当前所有工具阴性症状的预测价值被低估了。

3 UHR的早期生物学预警因素

精神分裂症被认为是一种神经发育性障碍，在前驱期就可能存在某些脑结构和功能异常改变，已有的研究主要集中在UHR脑影像和神经认知功能方面。

3.1 脑影像研究

目前许多研究发现精神分裂症UHR存在额叶和内侧颞叶、前扣带回皮质以及颞上回等脑区异常［8-10］。这些异常的脑区在疾病发生之前已经形成，而某些事件（例如强烈或持续的应激或其他的环境因素）可能会加重这些异常。此外，这些异常还可能标志疾病的发生。①内侧颞叶皮质：目前大部分研究主要聚焦于颞叶皮层，特别是海马。比较一致的发现是UHR双侧海马体积减小，最近的研究显示体积减小主要是海马的体尾部。②颞上回：颞上回同样是UHR研究的关键区域。已有的研究显示UHR颞上回体积显著小于正常对照，而且其皮层厚度随精神疾病的发展会进行性减少。③额叶皮质：UHR额叶区域的一些结构异常，特别是前额叶皮层，包括背外侧、内侧PFC和前扣带回。几项研究显示UHR扣带回灰质较正常对照减少，而且常伴随左侧扣带旁沟发育不良和左扣带沟中断。④其他脑区：边缘系统（例如岛叶皮质和杏仁核）存在形态学异常。透明隔出现肉眼可辨的体积增大，以及视间桥长度缩小等。

3.2 认知功能研究

UHR认知缺陷表现为基本认知和社会认知均存在缺陷［11，12］。①基本认知：大量研究显示精神分裂症在出现明显的精神病性症状以前，就已经存在认知功能的损害，包括疾病的前驱期和超高危个体，疾病发作时可能会进一步加重。总结已有的研究，UHR认知损害的领域有：持续记忆、工作记忆、处理速度、执行功能以及语言学习与记忆。而且UHR上述认知功能差于健康对照，而优于达到精神分裂症诊断标准的个体。②社会认知：UHR社会认知也存在缺陷［12］，如研究发现在寻求治疗的超高危青少年中，25%的人报告有情感识别困难。与基本认知类似，这种情感识别困难、情感处理过程的缺陷在出现明显的精神症状以前已经存在多年。

3.3 UHR的其他预警指标

主要是神经生理学方面的研究，主要包括P300振幅和潜伏期的改变以及P50和N100抑制和失匹配负波［13］。其他领域的研究包括嗅觉、眼动追踪及皮质醇水平的失调［14，15］。在精神分裂症内表型、风险因子和生物预测指标中，目前还缺乏超高危样本的遗传学、神经系统软体征以及轻微的生理异常方面的研究数据。

总的来说，尽管有越来越多的关于精神分裂症超高危个体的研究，但关于特定因子对处于风险状态个体的影响方面的信息还是相当有限，不仅研究的样本较小且样本是异质性的。迄今为止，多数研究集中在脑功能和认知损害以及神经解剖异常。但目前真正精神病风险和结局预测缺乏有效的指标，严重影响了对高危个体进行干预时机和方式的选择以及停止干预的恰当时机的选择。鉴于精神疾病可能存在异质性群体，未来的研究应该有足够大的样本，并对其进行足够长时间的随访，这些病人可因表现或结局的不同而归入不同的亚组进行随访研究。

4 小结

对有精神分裂症前驱期表现的UHR进行早期识别和有效干预可以预防这些个体转化为精神分裂症。目前在UHR早期临床识别标准与诊断工具以及生物学预警因素方面取得了一些进展。仅用于研究的UHR标准，已经逐渐扩展并转化为临床实践。但是我们也应当认识这些标准可靠性不高，对真正精神病风险和结局预测仍缺乏有效的指标。未来应该进行大样本、长时间随访研究，预测指标不仅包含遗传高危（易感性）与前驱期综合征，还应当考虑神经系统软体征及生物学预警指标。

1. Yung AR，Nelson B，Thompson A，Wood SJ.The psychosis threshold in ultra high risk（prodromal）research:is it valid？Schizophr Res，2010，120（1-3）:1-6.

2. Olsen KA，Rosenbaum B.Prospective investigations of the prodromal state of schizophrenia:assessment instruments.Acta Psychiatr Scand，2006，113（4）:273-282.

3. Yung AR，Yuen HP，McGorry PD，Phillips LJ，Kelly D，Dell’Olio M，et al.Mapping the onset of psychosis:the comprehensive assessment of at-risk mental states.Aust N Z J Psychiatry，2005，39（11-12）: 964-971.

4. Yung AR，Mcgorry PD.Prediction of psychosis:setting the stage.Br J Psychiatry，2007，191（suppl 51）:s1-s8.

5. Miller TJ，Mcglashan TH，Rosen JL，Cadenhead K，Cannon T，Ventura J，et al.Prodromal assessment with the structured interview for prodromal syndromes and the scale of prodromal symptoms:predictive validity，interrater reliability，and training to reliability.Schizophr Bull，2003，29（4）:703-715.

6. Klosterk¨otter J，Hellmich M，Steinmeyer E，Schultze-Lutter F.Diagnosing schizophrenia in the initial prodromal phase.Arch Gen Psychiatry，2001，58（2）:158-164.

7. Schultze-Lutter F，Wieneke A，Picker H，Rolff Y，Steinmeyer EM，Ruhrmann S，et al.The schizophrenia prediction instrument，adult version（SPI-A）.Schizophr Res，2004，70（suppl）:76-77.

8. Shenton ME，Dickey CC，Frumin M，McCarley RW.A review of MRI findings in schizophrenia.Schizophr Res，2001，49（1-2）:1-52.

9. Smieskova R，Fusar-Poli P，Allen P，Bendfeldt K，Stieglitz RD，Drewe J，et al.Neuroimaging predictors of transition to psychosis-a systematic review and meta analysis.Neurosci Biobehav Rev，2010，34（8）:1207-1222.

10. Pantelis C，Yucel M，Bora E，Fornito A，Testa R，Brewer WJ，et al. Neurobiological markers of illness onset in psychosis and schizophrenia:the search for a moving target.Neuropsychol Rev，2009，19（3）: 385-398.

11. Niendam TA，Bearden CE，Zinberg J，Johnson JK，O’Brien M，Cannon TD.The course of neurocognition and social functioning in individuals atultra high risk for psychosis.Schizophr Bull，2007，33（3）: 772-781.

12. Addington J，Penn D，Woods SW，Addington D，Perkins DO.Facial affect recognition in individuals at clinical high risk for psychosis.Br J Psychiatry，2008，192（1）:67-68.

13. Shin KS，Kim JS，Kang DH，Koh Y，Choi JS，O’Donnell BF，et al. Pre-attentive auditory processing in ultra-high-risk for schizophrenia with magnetoencephalography.Biol Psychiatry，2009，65（12）:1071-1078.

14. Gschwandtner U，Pflueger MO，Semenin V，Gaggiotti M，Riecher-R¨ossler A，Fuhr P.EEG:a helpful tool in the prediction of psychosis.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2009，259（5）:257-262.

15. Thompson KN，Berger G，Phillips LJ，Komesaroff P，Purcell R，McGorry PD.HPA axis functioning associated with transition to psychosis:combined DEX/CRH test.J Psychiatr Res，2007，41（5）: 446-450.

Early clinical detection of persons at ultra-high-risk of schizophrenia

Jing Ping ZHAO*，Xiao Feng GUO
Institute of Mental Health，the Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410011，China
*Correspondence:zhaojingpingcsu@163.com

Early identification and treatment of individuals with ultra-high-risk for psychosis（UHR），who may be in the prodromal phase of schizophrenia，can prevent the development of the full-blown disorder.Current definitions of UHR are based on genetic susceptibility and on the presence and severity of the prodromal syndrome（i.e.attenuated and/or transient psychotic symptoms and a recent significant deterioration in global functioning）.Recent studies report that30%-35%of individuals who meet these UHR criteria will develop schizophrenia in the subsequent two years.Neuropsychological and neuroimaging studies have identified cognitive deficits as well as changes in the structure and function of the brain in UHR individuals.This article reviews recent research findings about the criteria，diagnostic instruments，and biological indicators used to assist in the early clinical identification of UHR patients.

Schizophrenia；Ultra-high-risk for psychosis；Prodromal stage