中国关于砷的研究进展

陈保卫

2.环境化学与生态毒理学国家重点实验室，中国科学院生态环境研究中心，北京，100085)

中国关于砷的研究进展

陈保卫1

2.环境化学与生态毒理学国家重点实验室，中国科学院生态环境研究中心，北京，100085)

综述了近年来有关中国的砷污染状况、相关的分析监测技术及砷化合物毒性的研究进展.在中国部分地区，长期砷暴露导致了严重的区域性的砷中毒，主要的暴露途径是饮用水、食物和煤炭的燃烧.样品前处理、砷的富集和形态分析技术的丰富和发展，为环境科学、毒理学和流行病学的研究提供了可靠的技术支持.生物检测是一种直接有效的污染物健康风险评估方法，尿样、血液、唾液、头发和指甲中的砷及生理生化指标直接反映了暴露主体的砷暴露程度和砷相关的损伤程度.在砷的生物代谢过程中，产生活性氧和自由基，导致氧化应激的提高，影响亚铁血红蛋白的生物合成，导致细胞膜的过氧化，线粒体相关的细胞凋亡，DNA的氧化损伤而产生基因突变.砷中毒的易受程度，与年龄、营养状况、硒的摄入相关.砷化合物能穿过胎盘屏障影响胎儿的发育，穿过脑血屏障影响智力发育和导致神经毒性.慢性砷中毒的机理还有待进一步的研究.

砷污染，生物地球化学循环，砷形态分析，生物监测，毒理学，氧化应激，食物，水，煤炭.

砷被国际癌症研究机构划分为一类致癌物(对人类致癌).在中国，饮用水和煤炭燃烧引起的砷污染导致了严重的区域性砷中毒问题.近几年，环境科学、分析化学、生物学、流行性病学、医学等领域的科研人员相互协作，在详细调查并解决中国的砷污染，研究并治疗砷引起的中毒问题方面取得了显著成果.近来，刘广良和蔡勇综述了环境中砷与溶解有机质的络合作用的研究进展［1］，刘文菊和赵方杰综述了植物砷吸收与代谢的研究进展［2］，本文则主要概述中国砷污染状况、相关的分析监测手段及砷化合物的毒性效应.

1 中国的砷污染

1.1 饮用水中的砷

在世界上一些国家和地区，地下水被用作主要的饮用水源以解决饮用水匮乏问题.然而，地下水中的砷，引发了全球性的健康问题.在孟加拉、印度、中国、蒙古、越南、泰国、柬埔寨、智利、阿根廷、墨西哥、甚至在德国和美国等发达国家，饮用水中的砷估计影响到约一亿人的健康［3］.早在1980年，在中国新疆的奎屯，就发现饮用水导致了区域性的砷中毒［4］，远早于1996年孟加拉和印度的区域性砷中毒的报道.随后，相继在内蒙古、山西、吉林、青海和宁夏发现区域性的饮用水砷中毒问题［4］.在内蒙古巴盟地区，饮用水中砷的含量竟高达826 μg·L－1［5］.在中国，大约有三百万人暴露于高浓度的砷，主要分布在农村地区［6］.孙贵范等人抽样检测了饮用水砷中毒严重地区的39514口水井中的砷浓度，如果以50 μg·L－1作为砷在饮用水中的安全标准，山西省超过50%的水井超标，之后依次是吉林省(12.21%)，内蒙古(11.30%)，青海(8.33%)，新疆(4.77%)，宁夏(1.06%)［4］.而超过世界卫生组织(WHO)的饮用水砷标准(10 μg·L－1)的水井将会更多.在中国，特别是农村地区，降低饮用水中的砷仍是亟待解决的问题.

1.2 燃煤造成的砷污染

中国是最大的煤炭生产和消耗国之一，煤炭是中国主要的能源.然而，煤炭中存在一些有毒元素如砷和汞.煤炭中砷的含量，与煤矿的地理位置密切相关.何滨等从中国北部、东北和东部的主要煤矿收集了 33 个燃煤样品，砷的浓度从 55.71 μg·g－1到 156.72 μg·g－1，其中，东北地区的煤炭含有较高浓度的砷［7］.郑宝山等从中国26个省的主要煤矿采集了297个样品，砷含量的范围是0.24—71 μg·g－1，其中东北和南部地区的煤的砷含量较高［8］.煤炭引起的砷中毒，是中国特殊的砷健康问题.在中国，一些居民在通风条件差的环境下使用煤做饭、取暖、烘干食物，引发了严重的区域性砷中毒，贵州地区尤为严重［4，9］.在贵州西南地区，煤中砷的含量可高达 35000 μg·g－1，厨房空气中砷的含量可达到0.46 mg·m－3.此外，在食物烘干的过程中，煤炭中的砷化合物会在食物上沉积与富集，成为当地居民另一个主要的砷暴露途径［9］.在贵州兴仁县，煤炭中砷的含量为56.3 μg·g－1，由于燃煤引起的空气和食物中高浓度的砷，导致了30%的居民砷中毒［10］.煤炭中砷引起的砷中毒作为中国特殊的健康问题，已经引起了国内外科学家的广泛关注.

1.3 其它砷污染

人类的工业生产和采矿活动也会导致严重的砷污染.湖南郴州工业区，土壤中的砷高达1217 mg·kg－1［11］.在汕头一个废弃的钨矿，土壤中砷的含量可高达 935 mg·kg－1，地下水中砷的含量可达到325 μg·L－1［12］.由于这些严重的砷污染，造成了当地种植的大米中高含量的砷.此外，作为杀虫剂和除草剂，以及木材防腐剂、养殖业的抗生素，砷化合物被广泛使用，也导致了严重的砷污染.这些砷污染应引起重视，以避免类似的问题发生.

2 砷在环境中的迁移与转化

地壳中的砷，及人为的砷污染，可以从岩层和土壤渗入到地下水，也可以被植物吸收进入食物链，参与生物地球化学循环.通常在地壳和岩石中，砷以稳定的移动性差的形态存在，例如AsFeS.但是，在氧化和微生物的作用下，砷能被转化为水溶性的砷而进入水环境中［13-14］.地下水中天然源的砷浓度，与当地的地理条件和气候密切相关［15］.在水环境中，砷的形态取决于它所处的环境条件.在氧化条件下，砷主要以砷酸盐的形态存在，而在还原条件下，则主要是亚砷酸盐的形态［13，16］.

研究表明，植物对不同的砷化合物的吸收途径不同.磷和砷是同族元素，磷酸盐和五价的砷酸盐具有相似的化学性质，五价砷酸盐主要通过磷酸盐通道被植物吸收［17-18］.亚砷酸和硅酸有相近的高解离常数，而且二者分子大小结构相似.三价的砷吸收则是通过水通道和硅酸盐通道完成的［19-20］.水通道蛋白和硅酸转运蛋白在酵母上表达，明显提高了酵母对亚砷酸的吸收［20-21］.植物也可以通过水通道吸收甲基砷［22］，但是与无机砷的吸收相比较，甲基砷的吸收速率较慢［23］.土壤中磷酸盐和草酸盐可以促进砷化合物从砷污染的土壤上的解离，使砷更容易从土壤中迁出，同时也提高小麦对砷的吸收，导致砷在小麦中的积累［24］.中国的蜈蚣草对砷化合物有极高的生物富集效率，可被应用于砷污染的植物修复［25-26］.在一些砷污染严重的地区，大米是主要的食物，然而通过根部的吸收，砷化合物能从土壤迁移到大米中，食用大米成为一个重要的砷摄入途径［27-28］.在中国郴州工业区，大米中砷的含量高达7.5 mg·kg－1，远远高于可允许的最高值 1.0 mg·kg－1［11］.汕头废弃钨矿的周边地区，大米中砷的含量也达到了1.09 mg·kg－1［12］.对不同基因型大米的研究表明，大米的基因型和根部的通风状况影响了砷在大米中富集和形态［29］.污染物的生物富集效应，也强化了调查蔬菜中砷含量的必要性，在郴州工业区，砷在南瓜、包心菜、茄子、灯笼椒、豆角和青葱中的富集因子分别是 51.5、20.1、6.3、12.3、5.8、7.2［11］.苑春刚等调查了中国18个省的47个茶叶样品，砷的含量为0—4.81 μg·g－1，然而使用沸水泡茶，仅有少量的砷从茶叶中浸出，因而饮茶相关的砷的健康风险较低［30］.

砷在被植物吸收后，在植物内的主要形态为无机三价砷.水稻和番茄根部三价砷的相对浓度高达92%—99%［31］，在拟南芥的根部，五价的无机砷被还原为三价砷，进一步和植物螯合剂络合，有效地阻止了砷从根部到芽的迁移［32］.尽管数据表明，大多数植物具有较强的砷还原能力，但是具体的机理还不详.近来，水稻［33］、绒毛草［34］、蜈蚣草［35］中，与植物内的砷还原酶相关的 ACR2 基因序列被分离和克隆，为砷在植物内的还原提供了分子生物学依据.剪股颖(Agrostis capillaries)的体外实验表明，在S-腺苷-L-甲硫氨酸存在的条件下，其叶的提取物具有砷甲基化活性，而根的提取物则没有［36］.但是，关于无机砷是否能在植物体内被甲基化，尚无可靠的证据［2］.除了饮用水中的砷，植物中的砷，特别是可食用的植物中的砷，例如水稻，成为人类砷暴露的另一个重要途径.食物中的砷被人体吸收后，在甲基转移酶和砷还原酶的参与下，被代谢为二甲基砷并主要通过尿液排出［9-12，37］.

微生物在砷化合物的迁移与转化中起到不可取代的作用.近期的研究表明，在地热环境中，嗜极性真核藻类可以氧化还原并甲基化无机砷，并在该藻类中发现了两种甲基转移酶，为它的高砷耐受性提供了分子生物学依据［38］;在淡水环境中，嗜热性原生动物四膜虫也具有甲基化无机砷的能力［39］.微生物的砷暴露实验表明，微生物可以将水溶性的砷转化为挥发性的砷化合物，从而导致砷从水相向气相中迁移［40］.2010年12月2日，Sciencexpress发表了一篇题为“一种用砷取代磷可以生长的微生物”的报道，引起了轰动.该菌提取于美国加州的Mono Lake，湖中含有很高的盐分和平均200 μmol·L－1的砷.Wolfe-Simon等人用该湖中的底泥作为种菌，不向培养液中加PO3－4，而是逐步提高培养液中砷的浓度，通过多级转移和培养，得到能耐受高浓度砷的菌［41］.这一现象并不奇怪，类似现象曾有报道［42］.引起媒体广泛的关注和评论是因为Wolfe-Simon等人声称砷可能取代DNA中的磷，暗示该结果对理解生命的起源和进化具有重要的意义.尽管该工作有一定的价值，但是并没有直接和清楚地证明砷取代了DNA骨架中的磷.间接的电泳结果并不能排除吸附等因素.此外，在细菌的接种和培养的过程中，虽然没有向培养液中加入PO3－4，但是培养液中磷的平均背景浓度可达到3.1 μmol·L－1，这是因为杂质来自于培养试剂，如葡萄糖，维生素，盐和微量元素.培养液中3.1 μmol·L－1的磷是否能满足细菌内DNA的合成还需要更深入的研究.

3 砷的形态分析和生物监测

3.1 砷的形态分析

砷化合物进入生物地球化学循环，经过氧化还原、甲基化、硫化等一系列的反应，产生了无机砷、甲基砷、砷的氢化物、硫砷、砷糖、砷碱等不同形态的砷化合物，对砷的分析技术提出了严峻的挑战.此外，由于不同的化学形态具有不同的毒性，砷的形态分析，可以提供更准确的风险评估，并推动流行病学和毒理学的研究.目前，液相色谱是主要的砷形态分离技术.砷的主要检测技术包括原子光谱(原子吸收和原子荧光)、电感耦合等离子体质谱、有机质谱［43-45］.这几种检测技术各有优势，例如，原子荧光光谱具有运行成本低、仪器价格低廉、便于维护的特点，电感耦合等离子体质谱则具有检测限低、线性范围宽、稳定的优点，有机质谱(电喷雾)则能提供化合物的结构信息，便于化合物的定性.原子荧光光谱技术逐步被完善，实现砷与其它多种元素的同时测定［46-47］.另外，在线结合原子质谱和有机质谱，同时进行定量和定性分析，是砷检测技术的一个发展方向［48］.李峰等发展了微芯片毛细管电泳技术，用来进行砷形态分析，具有快速分析、试剂和样品消耗少的特点［49］.在样品的前处理和富集方面，土壤样品的在线顺序提取、中空纤维膜液相微萃取、双毛细管柱微萃取、有序介孔材料和新型烷基硅材料在砷的富集和分离上的应用，提高了样品分析的自动化程度，降低了检测限，丰富了分析手段［50-56］.在砷的生物地球化学循环过程中，也形成一些气态的砷化合物，由于气态砷化合物的浓度较低，不便于收集，是分析测定的难点.苑春刚等把细菌培养装置，氢化物产生内标，冷阱捕集，电感耦合等离子体质谱检测串联起来，实现了气态砷化合物直接的准确的测定［40］.

3.2 砷的生物标志物

生物标志物可测定污染物在生物体内的浓度和相应的生理生化指标.由于生活习惯和对砷的吸收效率的差异，简单的环境监测，很难准确的估计个体所承担的健康风险.然而，生物标志物可以直接体现主体对砷的暴露程度，准确反映个体差异.目前，血液、尿液、头发、指甲及唾液中的砷已经被用作砷暴露的生物标志物［57］.

砷在血液中的浓度一般较低，半衰期短，而且血液基质复杂，含有大量的细胞和蛋白，这些都提高了血砷的分析难度，特别对于血液中砷的形态分析.但是，血砷能反映近期高剂量和长期某种固定方式的砷暴露.Li等人调查了内蒙古饮用水高砷污染区居民的血砷浓度，平均浓度为43.54 μg·L－1，关联分析表明二级甲基化指数与皮肤损伤程度呈负相关性，为砷流行病学的调查提供更有益的检测手段［58］.

唾液的主要成分是水，基质简单，采样方式温和、简单方便，是一种合适的砷暴露生物标志物.然而，对唾液中砷的研究并不太多.Yuan等人建立了唾液中砷分析的前处理方法，并使用液相色谱与灵敏的电感耦合等离子体质谱和电喷雾有机质谱联用技术对内蒙古地区的唾液样品进行了分析，在唾液中检测到三价的和五价的无机砷、一甲基砷和二甲基砷化合物，发现唾液中的砷浓度与个体砷暴露程度相关;此外，唾液中砷的含量与地域性的皮肤病高发病率显著相关［5］.

头发和指甲中的角质蛋白含有巯基基团，一些砷化合物可以与巯基结合，从而在头发和指甲内积累.头发和指甲，便于收集，储存和运输方便.由于砷胆碱不会在头发和指甲中积累，消除了砷胆碱对调查结果的干扰.但是，缺点是如何去除头发和指甲的外部砷污染，对于形态分析则要考虑如何提高砷化合物的萃取效率，并保持其形态不发生转化.在贵州煤炭引起的砷中毒地区［10］，居民头发中砷的含量达到 7.99 mg·g－1;在汕头废弃的钨矿地区［12］，居民头发中的砷达到 2.92 mg·g－1，都高于头发中砷的中毒评价标准 1 mg·g－1.在郴州工业区［11］，95%的调查对象头发中砷的浓度超过 1 mg·g－1.此外，研究表明头发中砷的浓度与尿砷的浓度有很好的相关性，证明头发中的砷是可用的砷暴露生物标志物［10］.

尿砷的半衰期比血砷更长、尿样采集简单方便、基质干扰小.这些优点使尿液中的砷形态成为最常用的砷暴露生物标志物.但是要控制调查个体的饮食，以排除食用海产品对调查结果的影响，确定尿样的收集时间，使用肌氨酸酐或比重对尿砷的浓度进行校正.在内蒙古饮用水污染严重的地区、汕头废弃的矿区、郴州工业区、贵州煤砷中毒严重的地区，居民尿液中的砷都远远高于对照组，反映了当地居民通过各种途径摄入了高剂量的砷化合物［9-12，37，59］.此外，除了测定尿样中砷的浓度外，还可以测定尿样中与砷的代谢相关的生理生化指标，指示砷中毒或更具体的何种类型的损伤.砷可以影响人体内亚铁血红素的生物合成，从而人体尿样中卟啉的浓度可以作为砷的生物标志物［60］.丙二醛是脂质过氧化作用的副产物，因此尿样中丙二醛浓度可以指示砷引起的氧化应激程度［61］.尿样中的脱氧尿苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine(8-OHdG))可以指示砷引起的DNA氧化损伤［62-63］.

4 砷化合物的毒理学

在中国部分地区，饮用水和燃煤导致严重的区域性慢性砷中毒.研究表明，长期砷暴露，可以引起皮肤色素高度沉着、色素脱失、高度角质化等皮肤损伤，外周血管和心血管疾病、黑足病、高血压、动脉硬化等血管病，提高皮肤癌、肺癌和膀胱癌的发病率，还包括一些非特异性的症状，反应迟钝、记忆力减退、消化系统如腹痛、腹泻、消化不良［6，57，64］.在极少的亚急性砷中毒事件中，初始阶段中毒者主要表现肠胃反应、白血球减少、肝部和泌尿系统损伤，随后发生更为严重的周边神经系统病变［65］.

砷中毒，不仅取决于砷的暴露程度和暴露形态，而且还与环境因素、暴露主体的基因、营养等因素密切相关.硒与砷有拮抗作用，低硒的摄入，抑制了无机砷在人体内的生物甲基化，提高了砷引起的皮肤损伤风险［66-67］.注射还原型谷胱甘肽和甲硫氨酸可以提高肝和非肝组织的砷甲基化能力，从而降低砷的毒性［68］.补充叶酸可以减轻亚砷酸盐引起的肝细胞毒性，包括细胞凋亡、线粒体跨膜电位降低、细胞色素的流失和细胞活性的降低［69］.砷的毒性效应与年龄密切相关.在同样的暴露水平下，与成年人相比，儿童的尿砷含有更高比例的二甲基砷和更高的二级甲基化指数［59］.在砷中毒严重的贵州省，年轻人的尿样中明显含有更高浓度的卟啉和丙二醛，表明年轻人是砷引起的氧化损伤的易受性群体［60-61］.在内蒙古饮用水砷污染地区，儿童血液中含有更低的还原型谷胱甘肽.砷除了对儿童造成皮肤损伤，还将导致儿童的认知迟缓、智商降低、心理成长缓慢、记忆力低下［6］.动物实验表明，母体中的砷可以穿过胎盘屏障，直接影响怀孕期幼鼠的前期发育，而且还会穿过脑血屏障，影响大脑和智力的发育［70］.幼鼠的产前和产后砷暴露，导致脑皮层和大脑海马状突起中丙二醛和神经传递素代谢酶(乙酰胆碱酶)浓度升高，还原型谷胱甘肽的浓度降低，从而影响幼鼠的神经行为、学习能力、记忆力［71-72］.

动物模型是研究化合物毒性常用的方法.但是由于物种间基因的差异而导致代谢的差异，很难用动物毒性的数据去准确地评估对人类的风险.甲基转移酶参与无机砷的生物甲基化过程，尽管人类甲基转移酶与老鼠的甲基转移酶在结构上高度相似，但是在酶蛋白结构中，半胱氨酸残基的数量和位置上存在细微的差异，可能导致了物种间砷的代谢和毒性的差异［73］.同样的现象也出现在血红蛋白中，与人类血红蛋白比较，老鼠血红蛋白含有13α半胱氨酸残基，导致了对砷化合物更高的亲合性，使砷在老鼠血红细胞中高度积累，改变了砷在体内的分布［74-75］.

氧化应激是一个重要的砷致病机理.在砷的生物代谢过程中，可以产生活性氧和自由基，导致各种形式的损伤.氧化应激的提高，可以影响亚铁血红蛋白的生物合成［60］，导致细胞膜上的磷脂分子不饱和脂肪酸过氧化［57，61］，线粒体相关的细胞凋亡［76-78］，抑制过氧化氢酶的表达和活性［79］，对 DNA 产生氧化损伤从而导致基因突变［62-63，80］.硒蛋白在生物体内可以起到抗氧化、氧化还原调控和解毒作用，砷暴露可以诱导硒蛋白在人体内的表达;叶酸是一种有效的自由基捕获剂，可以修复巯基和抑制脂的过氧化;因而，摄入硒和叶酸可以缓解砷中毒症状［69，81］.谷胱甘肽S转移酶，在砷的生物代谢和细胞缓解氧化压力方面起到重要的作用.但是谷胱甘肽S转移酶的多态性不能解释砷代谢和毒性在个体上的差异［82］.DNA-β聚合酶参与DNA的氧化损伤的修复，它的过度表达可以有效降低砷引起的基因毒性，保护染色体的完整性［83］.

砷化合物(三氧化二砷)是一种环境中广泛存在的有毒物质，但是在药学上却有很高的应用价值.在中国传统医学中，应用三氧化二砷治疗牛皮癣、风湿病及梅毒等疾病的历史悠久.近来，发现三氧化二砷对急性早幼粒体白血病有特殊疗效，为这个古老的药物注入了新的生命力［84］.病理学研究表明，三氧化二砷能够诱导癌变细胞的线粒体DNA突变和凋亡，及未成熟的早幼粒体细胞继续分化［85-86］.进一步的分子生物学研究表明，染色体易位后，致癌性的融合蛋白PML-RARα被表达，从而阻碍了早幼粒体细胞的进一步分化.在病人接受砷治疗后，砷与癌蛋白结合提高了癌蛋白与遍在蛋白的相互作用，从而导致了癌蛋白的遍在化和降解，使早幼粒体细胞得到进一步分化［87］.三氧化二砷还可以抑制DNA甲基化酶的活性，从而提高癌变细胞内肿瘤抑制基因的表达［88］.

5 展望

砷化合物的环境行为及其引发的健康问题，仍将是今后研究的热点.随着分析技术和前处理技术的不断完善和改进，能实现对不同基质的多种样品进行准确的形态分析，可以准确地评估环境砷污染程度，评价生物标志物的准确性和可靠性，从而准确地评价砷暴露程度，为流行病学和毒理学的研究奠定坚实的基础和技术支持.研究低剂量长期慢性砷暴露的毒性效应，发展合适的模型去评价单一或多砷形态暴露后在生物体内不同浓度多砷形态(摄入形态和代谢产物)的综合毒性效应，研究低剂量的砷对婴儿和儿童发育的影响，根据地域差异和种族差异制定不同的砷摄入安全标准，建立和完善降低饮用水中砷的方法和技术，深入研究砷的制毒机理和治疗白血病的机理，都值得关注.

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Le X.Chris1，2*

(1.Division of Analytic and Environmental Toxicology，Department of Laboratory Medicine and Pathology，University of Alberta，Edmonton，Alberta，T6G 2G3，Canada

RECENT PROGRESS IN ARSENIC RESEARCH IN CHINA

CHEN Baowei1LE X.Chris1，2

(1.Division of Analytic and Environmental Toxicology，Department of Laboratory Medicine and Pathology，University of Alberta，Edmonton，Alberta，T6G 2G3，Canada;2.State Key Laboratory of Environmental Chemistry and Ecotoxicology，Research Center for Eco-Environmental Sciences，Chinese Academy of Sciences，Beijing，100085，China)

This review summarizes recent research conducted on environmental arsenic in China，covering the topics of environmental contamination，human exposure，speciation analysis，biomonitoring，biotransformation，and toxicity of arsenic compounds.Chronic exposure to arsenic through ingestion of drinking water and contaminated food，and/or inhalation of contaminated air due to coal combustion is responsible for endemic arsenicosis in several areas of China.Progress has been made in analytical techniques for speciation analysis，increasing the number of studies on environmental chemistry，toxicology，and epidemiology of arsenic.Urine，blood，saliva， hair， and nail have been analyzed for arsenic species to assess arsenic exposure.Epidemiological，biochemical，and animal studies have linked excess arsenic exposure with the elevated levels of oxidation stress，as measured by oxidative damage to DNA and peroxidation of cell membrane.Arsenic was shown to pass through the blood brain barrier and placenta affecting pre-natal development of the fetus，as well as post-natal development of child.The exact mechanisms of chronic arsenic toxicity are complicated and remain to be elucidated.

arsenic contamination，biogeochemical cycling，arsenic speciation analysis，biomonitoring，toxicology，oxidative stress，water，food，coal，environment，China.

2011年3月17日收稿.

* 通讯联系人，Tel:+1-780-492-6416，E-mail:xc.le@ualberta.ca