培美曲塞单药二线治疗非小细胞肺癌的疗效观察

萨仁格日乐

非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的80%，且近70%的患者确诊时为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。因此，姑息性化疗成为这些患者的主要治疗方法之一[1]。培美曲塞(pemetrexed，力比泰，Alimta)是种人工合成的多靶点抗代谢药物，目前已用于多种恶性肿瘤的治疗。我将结合本院及辽宁省肿瘤医院于2008年1月至2009年5月间采用培美曲塞单药治疗复发性晚期非小细胞肺癌患者15例的体会报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

2008年1月至2009年5月间入组患者共15例，男性10例，女性5例；年龄44～74岁，中位年龄58岁；均为经病理学检查确诊、一线化疗后出现病情进展的复发性晚期非小细胞肺癌患者，既往曾行NP、GP、TP等多次化疗及易瑞沙靶向治疗。病理分型：腺癌11例，鳞癌4例。根据国际TNM分期均为Ⅲ、Ⅳ期。患者一般情况：KPS评分≥70，化疗前肝功能、肾功能及血常规均正常，且有临床评价的客观观察指标。

1.2 方法

将培美曲塞按500 mg/m2加入0.9%氯化钠溶液100 ml中给患者静脉滴注10 min以上，静脉滴注前后行生理盐水冲管。应用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg，2次/天，连服3天;用培美曲塞前1周口服善存(每片含叶酸400 μg)1片/天，1次/天，连服直到培美曲塞结束后21天，应用培美曲塞前1周给予维生素B121 000 μg肌注，每9周1次，治疗时常规使用止吐补液等支持治疗。每3周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

1.3 效评价

按照WHO统一评价标准，疗效分为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。以(CR+PR)/总例数×100%计算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)/总例数×100%表示临床获益率。

1.4 毒性评价

不良反应按照WHO抗癌药毒性分级标准，分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 疗效

15例中可评价疗效者13例(另外2例只进行1个周期治疗，无法评价)，CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 3例，疾病控制率76.9%(10/13)，有效率(RR)为15.4%(2/13)，临床获益率为76.9%(10/13)。1年生存率30.8% (4/13)，其中3例至今仍然生存。

2.2 不良反应

2008年3月～2009年5月，15例患者共完成51个周期化疗，中位周期数为3个周期(范围1～6个周期);其中完成6个周期者1例，5个周期者1例，4个周期者4例，3个周期者6例，2个周期者4例，1个周期者2例(失随访)。15例患者均可评价不良反应，培美曲塞的主要毒副作用为骨髓抑制，其中白细胞下降3例(20.3%)，其中Ⅱ度2例，Ⅲ度1例；血小板下降2(13.3%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例；血红蛋白降低为2例(13.1%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例。无明显胃肠道反应。总体不良反应轻微，耐受性好，无治疗相关性中断出组病例。

3 讨论

培美曲塞是美国礼来公司开发的抗肿瘤新药，是种人工合成的多靶点抗代谢药物，它是叶酸的类似物，通过还原型叶酸载体进入细胞内后，在叶酸多谷氨酸有活性的合成酶的催化下迅速转化成为多聚谷氨酸盐。它的多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖抑制作用有很强的抑制作用，包括胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR) 、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶(ALCARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成叶酸代谢和核苷酸合成过程的异常，从而起到抗肿瘤作用[1]。临床研究发现，培美曲塞对多种人类肺癌细胞系(如NCL-H460系和Calu-6系)以及移植到无胸腺小鼠的肺癌生长有抑制作用[1]。培美曲塞于2004年2月5日被美国食品与药物管理局(Food and Durg Administraion，FDA)批准与顺铂联合化疗作为不能手术的恶性胸膜间皮细胞瘤标准治疗。同年8月，FDA再次批准培美曲塞作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。一项大规模的Ⅲ期临床研究(JMEI)于2003年初次报道，培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌患者的总生存率与多烯紫杉醇相似，而副作用更低[2]。2006年美国国家综合癌症中心联盟(National Comprehensive CancerNetwork，NCCN)非小细胞肺癌治疗指南中二线治疗晚期非小细胞肺癌药物有培美曲塞和多烯紫杉醇。培美曲塞能提供与多烯紫杉醇相近的疗效，但不良反应明显减低，且补充叶酸、维生素及激素能降低副作用。2006年美国临床肿瘤学会(American Society of ClinicalOncology，ASCO)年会上再次报道JMEI研究随访2年后的更新分析，入组的571例患者中，试验组接受单药培美曲塞500 mg/m2治疗，同时补充叶酸和维

生素B12，对照组接受多烯紫杉醇75 mg/m2治疗。结果显示，试验组和对照组的缓解率分别为9.1%和8.8%，中位无进展生存期均为2.9个月，中位生存期分别为8.3个月和8.0个月，1年生存率分别为33.1%和33.9%，两组差别无统计学意义，进一步证实初期得出的结论[2]。Hanna报道的一项随机3期治疗非小细胞肺癌实验显示,培美曲塞作为二线治疗非小细胞肺癌与多西紫杉醇一样有效(有效率分别为9.1%、8.9%,中位生存期为8.3个月和7.9个月)[3]。目前也可用培美曲塞联合吉西他滨、卡铂、草酸铂、顺铂方案一线治疗非小细胞肺癌，总缓解率30%[4]。治疗通常采用培美曲塞500 mg/m2，第1 天、21天为1个周期。本组研究选择的病例均为Ⅲ、Ⅳ期，治疗后无CR病例，只有2例PR，但疾病控制率高达76% (10/13)，1年生存率30% (4/13)，与国外报道相近。本组研究均给予补充叶酸和维生素B12，不良反应比较轻微，耐受性较好，没有治疗相关性中断出组病例。

培美曲塞作用机制独特，抗瘤谱广，疗效优异，耐受性良好，临床应用范围越来越广，目前已用于多种恶性肿瘤的治疗，包括恶性胸膜间皮细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤等。随着培美曲塞及其他新的化疗药和靶向治疗药物用于临床，晚期肺癌治疗更趋于合理化、个体化，患者不仅可获得更长的生存时间，而且生活质量有明显提高。

[1]孙 燕，周际昌主编.临床肿瘤内科手册〔M〕.北京：人民卫生出版社，2003：563～566.

[2]Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(18s)：397.

[3]Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Onco，2004，22 (9)：1589.

[4]王 莉.培美曲塞治疗非小细胞肺癌〔J〕.癌症进展，2006，4(5)：440.