树状高分子的计算机分子模拟研究进展

龚 圣， 宋光泉

(仲恺农业工程学院化学化工学院， 广东 广州 510225)

0 引 言

树状高分子(Dendrimers) 是近年来出现的一类新型有机化合物，它由中心核、内层重复单元和外层端基组成.合成上采用保护和反保护相结合的多步重复的合成方法.此类大分子在结构上具有高度的几何对称性、精确的分子结构、大量的官能团以及分子内存在空腔及分子链增长具有可控性等特点[1].树形大分子具有非常规整的精致的结构，其体积、形状、功能基以及相对分子质量都可以在分子水平上精确控制[2].

由于其独特的结构性能特征，已引起高分子化学、有机化学、超分子化学等多学科的兴趣和关注，现已成为现代高分子科学中的重要内容.制备树状大分子的合成步骤几乎可以完全控制分子设计的关键参数，如大小、形状、表面/内部化学组成、弹性以及拓扑[3].然而，问题是树状大分子具有大量可能的结构，并且在溶液中分子间又存在着相互转化，且传统的树形大分子几何结构的表征已经落后甚至阻碍其设计和合成的迅速发展.为了开发新材料以及设计具有新型特性的化合物，在制备、加工以及实验表征之前进行预测就显得尤为重要了[3].

在树状高分子领域，计算机分子模拟可以代替以往的化学合成、结构分析、物理检测等实验；利用计算机以原子水平的分子模型来模拟分子的结构与行为，进而模拟分子体系的各种物理化学性质，从而计算出合理的分子结构与分子行为，引导新材料的设计，研究dendrimers的分子构形、相行为、应用性能以及加速其在以后的生产、深加工产品研究开发步伐等[3].分子模拟的引入，让研究人员能够在进行随机的合成和表征实验之前就调整和提炼体系以获得最优属性，具有极大的经济和社会效益.目前，研究人员在树状高分子的分子模拟方面已经取得了巨大的进展，本文将介绍分子模拟方法并详细综述其在树状大分子领域应用研究的进展.

1 模拟方法

1.1 量子力学方法

量子力学方法是借助计算机分子结构中各微观参数，如电荷密度、键序、轨道、能级等与性质的关系，设计出具有特定动能的新分子[4].该方法所描述的是简单的非真实体系，计算的是绝对温度零度下真空中的单个小分子，其中从头算量子力学计算广泛用于计算平衡几何形状、扭转势以及小分子的电子激发能.随着计算机硬件和算法的发展，已将此技术用于大分子，包括聚合物的低聚物、树状大分子、生物大分子在内的模型，并取得了较好的结果[5].在传统工艺不能直接运用或难以得到复杂体系的立体几何结构与构象能的关系的情况下，从头算方法可提供有关立体结构和构象的可靠信息，并得到较好的结果.量子力学的经验计算法如CNDO(全略分重叠法)、MNDO(修略分重叠法)、AMI(Austin模型I)、PRDDO等用于计算构象能与结构的X射线衍射分析，以此分析平衡态性质.在此方向上，已有高分子物理化学家用量子化学法探索有关构象能与物质的独特的动态和力学性质间的关系[5].

1.2 Monte Carlo法[6-8]

蒙特卡洛法因利用“随机数”对模型系统进行模拟以产生数值形式的概率分布而得名，作为一种独立的方法，上世纪40年代中期才开始发展.此法与一般计算方法的主要区别在于它能比较简单地解决多维或因素复杂的问题，它利用了统计学中的许多方法，又称统计实验方法.该方法不像常规数理统计方法那样通过真实的实验来解决问题，而是抓住问题的某些特征，利用数学方法建立概率模型，然后按照这个模型所描述的过程通过计算机进行数值模拟实验，以所得到的结果作为问题的近似解.因此，模特卡洛法是数理统计与计算机相结合的产物.如果所要求解的问题是某种事件出现的概率，或者是一个随机变量的期望值，就可用模特卡洛法得到这种事件出现的频率，或者以这个随机变量的平均值作为问题的解，这就是Monte Carlo法的基本原理.如何用数学方法在计算机上实现数值模拟实验，便构成了Monte Carlo法最独特的内容.

由于树状大分子等高分子是由大量的重复单元构成，聚合反应存在着随机性.其相对分子质量的大小分布、共聚物中的序列分布、高分子的构象、降解等都存在着随机性问题，无疑成为Monte Carlo法研究的最佳对象，几乎从其建立之日起，就在高分子领域得到了应用.蒙特卡洛方法没有迭代问题，也没有数值不稳定的情况，因此收敛性可得到保证.当粒子数N→∞时，收敛到解，但是是否收敛到解要由所取模型的正确性决定.蒙特卡洛方法的收敛速度与维数无关，而且误差容易确定，计算量没有分子动力学那样大，所需时间少，适于研究材料中的随机过程及现象，主要应用于模拟高分子的膜生长、扩散、缺陷行为、相变、碰撞等过程.

1.3 分子力学法

分子力学法又称Force Field方法，是在分子水平上解决问题的非量子力学技术，其原理是分子内部应力在一定程度上可反映被计算分子结构的相对位能大小.该法可用来确定分子结构的相对稳定性，广泛地用于计算各类化合物的分子结构、构象、能量、热力学参数和谱学参数等[9].

其中很重要的是计算两原子间的相互作用，它只取决于原子间的距离和该原子周围的原子排布.即使是单一元素，要决定其相互作用也不容易；不同种原子间的相互作用则更加复杂.分子力学法从几个主要的典型结构参数和作用力来讨论分子的结构变形，即通过表征键长和二面角变化以及非键相互作用的位能函数来描述分子结构改变所引起的分子内部应力或能量的变化[10].计算机模拟的系统是实际系统的一部分，要使模型能够反映研究材料的特征，模型中还需设置符合实际系统的原子间的作用势ψ(γ)和晶体边界条件[11].常用的边界条件有自由边界、刚性边界、柔性边界和周期边界.ψ(γ)采用从量子力学原理推算出的作用势或采用实验数据和光谱数据的经验性作用势.

1.4 分子动力学模拟(Molecue Dynamics)

分子动力学模拟主要是通过优化原子上的力移动、原子的位置、改变原子间的相互作用能使能量最低而得以优化.分子动力学模拟的目标是研究体系中与时间和温度有关的性质，通过求解运动方程(如牛顿方程、哈密尔顿方程和拉格朗日方程)分析系统中该粒子的受力情况，用经典或量子力学方法求解系统中各粒子在某时刻的位置和速度，从而确定粒子的运动状态[12].在固体中原子的振动频率为103/s，时间步长取10-15s，不同的情况有不同的值，一个实际体系的模拟需要几万个步长.分子动力学模拟已应用于模拟原子的扩散、相变等过程，可得到原子的树状大分子结构因子、状态方程、弹性模量、孔洞结构等物理量[13，14].

2 分子模拟在树状高分子中的应用

分子模拟技术目前在分子筛催化剂、高分子材料、固体化学以及无机材料研究开发领域的应用非常广泛，许多公司如Mobil、Shell、BASF、DOW、EXXON等积极应用分子模拟技术来推动高分子材料、分子筛催化剂的研究开发工作.

上述4种分子模拟方法各有特色：量子力学方法能得到有关立体构形和构象能的可靠信息；分子力场法研究的是体系的静态性质，比分子动力学法能得到更精确的值；Monte Carlo法的误差容易确定，计算量没有分子动力学法那么大，费时少；分子动力学法能研究体系中时间和温度有关的性质，即动态性质.4种模拟方法构成了与计算机模拟不可分的组成部分，并应用到了树状大分子的诸多方面，比如研究树状大分子的结构、力学、动力学性质、表面性质、分子的相行为、应用性能等等.

2.1 树状高分子结构和热力学性质研究

树状大分子的合成已经取得了巨大的进展，而对于树状大分子物理性质的研究仍然不多.但是，与线性高分子相比，树状大分子的结构以及分子表面有大量的终端基团，从而具有许多新的性质以及新的应用前景.对于树状高分子结构的模拟，能够揭示一个稳定的复合物结构以及让研究人员在分子水平上对分子结构细节有更加深入的认识.Lue[15]对树状高分子的不热溶液从0代到5代、从稀到浓溶液进行了Monte Carlo模拟，研究了三官能核、每分支有两个分支的树状高分子在溶液中的结构以及热力学性质.在他的模拟研究中发现，在低浓度以及相同的相对分子质量情况下，和线性高分子相比，树状高分子体系有更低的压力，这是由于树状高分子具有更加紧凑的结构，Anastassia[7]等人在研究中也得到了类似的结果.而在浓溶液中，含有低代树状高分子的溶液的性质与线性高分子表现相似，但是那些含有高代树状高分子的溶液的压力随着浓度的增长而迅速增大.

Ming Han[16]等对水溶液中的PAMAM进行分子模拟，研究了单分子密度分布以及PAMAM的端基分布.他们的模拟结果显示，假定氨基没有被质子化，端基分布的高度挠性以及分子扭转半径的尺度属性说明PAMAM树状高分子具有紧凑的球形结构.Francisco[12]等人也得到了类似的研究结果.他们对线性高分子改性PAMAM树状大分子在近Θ条件下采用弹珠模型，用MC方法进行建模，研究了其作为药物载体的结构性能.研究发现聚合物附加物能够扩大共轭物半径，从而使高分子更加有序，并且他们认为这是由于空间位阻效应使树状大分子产生了更多的自由空间[17]，而增加其理论的药物负载量，为其在药物微胶囊领域的应用提供了理论支持.

2.2 树状高分子的尺寸大小、形状等静态性质研究

不断发展成长的化学拓扑技术使得研究人员能够以性能为导向进行分子合成设计，获得性能优异而又分散度低、缺陷数量少的目标产物[18]，而要了解这些高分支的材料的应用性能就需要研究其结构与性能之间的关系.K. Karatasos[13]等对一系列的AB2树状高分子在已知溶剂溶液中进行了分子动力学模拟研究.在他们的研究中，Rg/L保持在0.15～0.2之间(其中Rg为旋转半径，L为模拟盒的尺寸大小).该模拟研究的结果表明，模拟中得到树状大分子的静态性质(如尺寸大小、形状以及密度)与最近的理论以及实验所取得的结果基本一致.Chandan Jana[19]等人对聚丙基醚亚胺高分子在水溶液中从G1～G6进行了分子动力学研究，他们采用MD获得G2～G4的研究结果与小角X-射线衍射实验得到的结果基本一致，同时他们还发现旋转半径与分子的代数呈线性关系.

此外，溶剂的优劣条件也对树状高分子的大小以及形状有很大的影响.在很多的实际应用中，要求高分子应能够根据环境因素的改变而改变其构形.对于高代的树状高分子，有一个特有的单体密度恒量，而且随着溶剂性能的提高，不同的树状高分子空间重叠部分下降.Giupponi[20]等人采用点阵MC模拟以及Flory理论研究了不同性能溶剂中1～6代树状高分子的形状.研究发现，改变溶剂的优劣能够有效控制树形大分子的大小以及形状.

2.3 树状高分子的相行为研究

在阐述树状高分子的结构以及构象方面，研究人员已经取得了重大的进展.近年来，研究人员采用基于原子水平以及粗粒化表达的分子模拟研究了树状高分子的端基分布情况，研究表明端基分布于整个分子空间[21].最近Bosko等人研究[22]用分子动力学模拟验证在剪切作用下熔融树状高分子的结构以及动力学性质.模拟得到的弹性树状高分子结构图与理论模型以及用小角度中子衍射(SANS)和小角度X射线衍射的结果一致.

然而仅仅基于扭转半径数据的研究已经表明不是绝对的.研究人员[15]对不热溶液中树状高分子的热力学性质以及它们的PVT行为进行了大量计算和MC模拟研究，发现随着树状高分子浓度的增加，其平衡蒸汽压比相同相对分子质量的线性高分子的高出许多.Ayra[23]等人采用巨正则MC模拟研究了树状高分子的相行为以及临界常数性质，研究显示，随着高分子分支的增加，聚合物的临界温度下降，同时临界体积增大.他们认为，这种趋势主要归因于分子分支的紧凑程度，也与晶格团簇理论相一致.Anastassia[7]等采用巨正则MC模拟了2～5代点阵型树状高分子的相行为.在他们的模拟中，观测到临界体积指数与分子的代数以及相对分子质量系统性的下降，从而进一步说明树状高分子的相行为性质与线性高分子的相行为性质存在很大的差异.

2.4 树状大分子的合成研究

树状高分子作为一种新型的材料，在许多领域如生命科学领域拥有巨大的应用潜力，因而按照性能要求设计合成该类高分子至关重要.当然只有在对这些树状高分子的物理性质有了相当的认识，才能实现对其的应用.

而到目前，与实验平行的可获得有价值的实验结果需要耗费大量的人力、财力以及时间等，才能制备出一些高代的无缺陷的Dendrimers.随着高分子科学的发展，人们已不满足仅仅用实验的手段研制新型高分子材料和提高现有材料的性能，以计算机为主要手段的高分子设计已成为化学工作者不可或缺的有力工具.计算机分子模拟设计合成所需性能的树状高分子，将能大大加速研究的进程并提高效率[24，25].目前，在合成血红素蛋白树状高分子方面，一个引人瞩目的任务就是实现血红素与肌血球素可逆双氧键的活性.为此，研究人员合成了大量的位阻卟啉铁[24].实际上，只有在无水条件下一部分合成的位阻卟啉铁才能形成稳定的双氧加合物.另外在水相中，只有铁离子将卟啉包在一个双层膜中是一个成功的例外.Maurizio[25]等用分子动力学模拟的方法研究了合成的复杂高分子生物功能的潜在作用机理.

2.5 树状高分子的应用性能研究

作为有规则的特殊合成高分子，由于它们的优良结构，研究人员已经发现其巨大的应用价值[6,26].由于树状高分子是由有大量端基包围的一个致密壳结构和一个疏松的核结构组成，从而使客体分子能够渗透进入到该分子中，通过物理阻碍或化学键的作用而被捕获，这种胶囊化能力显示着树状高分子作为药物载体的巨大潜力[27].但是在用作生物的药物载体之前，这些Dendrimers首先必须能够满足基本的生物要求，如无毒、非免疫原性、生物相容性以及灵敏性等.已知的阳离子大分子会导致细胞膜的不稳定以及细胞溶解[28]，而被广泛应用的PAMAM就是端基为阳离子的氨基，为提高PAMAM的生物应用性能，研究人员[6]采用MC对其进行了相关的模拟研究.结果表明，聚乙烯醇的引入可使PAMAM具有更加有序的结构，而且改性后的树状分子更加疏松，在结构上它将能为用于药物胶囊提供更多的空间.

程时远[29]等对聚氨酯接枝改性聚酰亚胺进行了分子模拟，研究表明聚氨酯的引入改变了链的结构，切断了链的规整性，而链的结构可直接影响聚集态的结构，就链结构而言，聚氨酯改性的聚酰亚胺将具备相对优良的加工性能.

3 展 望

目前许多研究者对大分子体系进行了大量的分子模拟研究，取得了丰富的成果.但是，在宏观上除了在结构、热力学、机械以及传递等特性的模拟上取得了巨大的进展外，对许多与性能相关的关键属性仍然存在很多的不确定性.基本的问题是这些属性依赖于在原子、纳米以及皮秒水平上来描述电子与原子的相互作用以及化学行为(如生成或打断化学键)，科研工作者需要在宏观的尺度，如cm、ms甚至更大的尺度上用模型来进行解释回答.分子模拟是新兴学科，随着科学技术的迅猛发展，计算机分子模拟必将逐步取代传统的实验手段，而要将其应用到实际的Dendrimer研究中，则需要有扎实的数学、物理、理论化学、计算机科学、高分子化学与物理等基础知识，所以需要各领域的研究人员进行交叉合作才能实现.在以后的研究中需要开发出更加简化的手段来处理大分子以提高计算效率，并拓宽分子模拟在树状高分子领域的实际应用研究.

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