微乳形成机理及其药物増溶作用的研究进展

谢 静,张迎庆,皮建斌,糜志远

（1.湖北工业大学生物工程学院制药工程系,湖北武汉430068;2.武汉雅安药业有限公司,湖北武汉 430074）

微乳形成机理及其药物増溶作用的研究进展

谢 静1,张迎庆1,皮建斌2,糜志远1

（1.湖北工业大学生物工程学院制药工程系,湖北武汉430068;2.武汉雅安药业有限公司,湖北武汉 430074）

概述了微乳形成机理的主要学说,对微乳増溶难溶药物在注射、口服和经皮给药中的应用进展进行了综述,并对目前存在的问题和发展进行了分析。

微乳;形成机理;増溶

微乳（M icroemulsion）是两种相互溶解或者互不相溶的液体形成的均一稳定、各向同性、外观透明或近乎透明的均相分散体系,微观上由表面活性剂界面膜所稳定的一种或两种液体的微滴构成。微乳分散相液滴的大小一般在10～100 nm,大致介于表面活性剂胶团及常见疏水胶体粒子之间,远小于乳状液液滴大小。微乳体系因其热力学稳定、低粘度、外观透明且价廉得到了广泛应用。作者在此重点对微乳形成机理及近年来微乳对难溶性药物增溶作用的研究进展进行了综述。

1 微乳的形成机理

微乳最早是由 Hoar和Schulman在1943年提出的,自发现微乳体系以来,微乳的理论研究有了很大发展。Schulman等认为,油-水-表面活性剂体系所形成的微乳与体系的界面张力密切相关,其张力必须降到零附近[1]。Gerbacia和Rosano认为,微乳的形成与助表面活性剂沿着界面迁移有关[2]。这种迁移作用暂时将界面张力降到零,使得液滴重组为更小的液滴,一旦迁移结束,助表面活性剂能像表面活性剂那样使高表面能的液滴稳定下来。有时加入助表面活性剂也不能制得微乳。而Shinoda和 Hirohiko认为,与胶团溶液中出现的现象相比,微乳中观测到的迁移现象没有本质区别。这些理论都说明微乳的形成十分复杂,不仅与助表面活性剂在界面的吸附有关,而且与微乳附近及其周围形成超低界面张力有关。关于微乳的形成机理,有很多学说,概括起来主要有以下几种理论。

1.1 混合膜理论

1955年,Schulman和Bow cott提出吸附单层是第三相或中间相的概念,并由此发展到混合膜理论[3,4]:作为三相,混合膜具有两个面,分别与水和油相接触。这两个界面各有其界面张力和界面压,总的界面张力和界面压为两者之和。当混合膜两侧界面压不相等时,膜将受到剪切力而弯曲,弯曲的程度取决于平界面膜总界面压与总界面张力之差。膜弯曲后,膜两侧每个表面活性剂分子的表观面积不相等,若油侧表面活性剂分子展开程度比水侧小,则形成O/W微乳,反之形成W/O微乳。当有醇存在时,表面活性剂与醇形成混合膜,使混合膜液化,具有更好的柔性,因而易于弯曲;当油、水共存时,弯曲即自发进行。

微乳的形成是界面增加过程。Schulman提出微乳形成的条件是:ξ=ξO/W-π。式中,ξ为微乳体系平衡界面张力;π为混合吸附膜的界面压;ξO/W为纯水和纯油的界面张力。当向油-水混合物中加入表面活性剂和助表面活性剂形成混合膜后,油分子向膜内渗透,导致π大于ξO/W时,则有ξ<0,负界面张力不可能稳定存在。为了达到体系平衡,只能扩大界面,使液滴粒子分散度增加,最终形成更小的液滴,界面张力ξ由负变为零。依此理论可知,微乳的形成与制造方法无关,它是一个自发形成的过程。而当液滴粒子在热运动下发生碰撞而聚结时,液滴粒子变大,又会形成暂时负界面张力（即ξ<0）,使液滴粒子再次分散变小以增大界面积,使负界面张力消除（即ξ=0）,体系又达到平衡。因此,微乳是热力学稳定体系,分散相液滴粒子不会聚结和分层。该理论成功解释了界面的优先弯曲问题,回答了何时易于形成W/O型或O/W型微乳。

1.2 瞬时负界面张力理论

瞬时负界面张力理论以Schulman和 Prince为代表,其核心是油水两相之间,两亲性的表面活性剂的存在可以降低两相间的表面自由能,降低界面张力,形成稳定的界面膜[5]。当表面活性剂浓度较低时,表面活性剂在界面上的吸附很少,界面张力仅缓慢下降。继续添加表面活性剂,界面张力在较窄的浓度范围内快速下降直至达到一个稳定值。再加入助表面活性剂,由于产生混合吸附,导致界面张力进一步降低至负值。由于负界面张力是不能存在的,因此体系将自发扩张界面,导致更多的表面活性剂和助表面活性剂吸附于界面而使其体积浓度降低,直到界面张力恢复至零或微小的正值。这种由瞬时负界面张力而导致体系界面自发扩张的结果就形成了微乳。

瞬时负界面张力理论相对于混合膜理论以及增溶理论来说,较为完美地解释了助表面活性剂在微乳中所起的作用。但该学说同时存在一些缺陷,例如不少微乳的形成并不需要加入助表面活性剂,而只需要某些非离子表面活性剂或双链离子表面活性剂就可以独立形成微乳[6];另外,虽然助表面活性剂的加入可以使得界面张力瞬时为负值,但是界面张力为负值的情况几乎不可能出现,且这种说法在理论与实践上尚未得到证明,因为界面张力是一种宏观性质,是否适于微观以及此时界面是否存在还未可知[7]。

1.3 几何排列理论

M itchell等[8]从形成微乳界面膜的表面活性剂和助表面活性剂的几何排列考虑提出了界面膜排列的几何模型,认为界面膜在性质上是一个双重膜即极性的亲水基头和非极性的烷基链分别与水和油构成分开的均匀界面,在水侧界面,极性头水化形成水化层,而在油侧界面,油分子是穿透到烷基链中的。

该模型考虑的核心问题是表面活性剂在界面上的几何填充,最重要的参数是填充系数V/a0lc,其中,V为表面活性剂分子中烷基链的体积;a0为平界面上每个表面活性剂极性头的最佳横截面积;lc为烷基链的长度（为充分伸展的链长的80%～90%）。对于有助表面活性剂参与的体系,上述各值为表面活性剂和助表面活性剂相应量的平均值,显然,填充系数反映了表面活性剂亲水基与疏水基截面积的相对大小。界面的优先弯曲就取决于此填充系数,而此填充系数受到水和油分别对极性头和烷基链溶胀的影响。当V/a0lc>1时,烷基链截面积大于极性头的截面积,有利于界面凸向油相,形成反胶团或 W/O型微乳;当V/a0lc<1时,有利于形成O/W型微乳;当V/a0lc≈1时,界面是平的,有利于生成双连续相结构。W/O型和O/W型微乳间的转相即是填充系数发生变化的结果。

1.4 R比理论

与混合膜理论及几何排列理论不同,R比理论直接从最基本的分子间相互作用考虑问题。既然任何物质都存在相互作用,因此认为表面活性剂、水和油之间存在着相互作用。该理论的核心是定义了一个内聚作用能比值 R[9],即 R=（Aco-Aoo-All）/（Acw-Aww-Ahh）,式中:Aco和 Acw分别为油、水与表面活性剂之间的内聚能;Aoo和Aww分别为油分子之间和水分子之间的内聚能;All为表面活性剂亲油基之间的内聚能;Ahh为表面活性剂亲水基之间的内聚能。根据 R比理论,当 R=1时,形成 WinsorⅢ型即双连续相微乳。当 R的平均值不为1时,界面区将发生优先弯曲。当 R<1时,随着 R的减小,界面区与水区的混溶性增大,而与油区的混溶性减小,界面区将趋向铺展于水区,结果界面区弯曲以凸面朝向水区,随着 R的增大,界面区的曲率半径增大,导致胶团膨胀而形成WinsorⅠ型即水包油型微乳。当 R>1时,变化正好相反,界面区趋向铺展于油区,反胶团膨胀成为WinsorⅡ型即油包水型微乳[10]。

以上几种理论都可在一定程度上解释微乳的形成,但都还只是定性的预测,目前尚无法进行定量的预测。在微乳剂的配方设计中,采用以上几种理论的都有,但 R比理论具有更好的发展前景[11]。

1.5 热力学理论

热力学理论以Overbeek等为代表,从热力学出发,对微乳的形成进行了热力学阐述[12],认为形成微乳的吉布斯自由能是由表面活性剂降低油水表面张力的程度以及系统的熵变所决定的:ΔGf=γΔA-TΔS,式中:ΔGf为微乳形成的自由能;γ为油水表面的表面张力;ΔA为微乳化时表面积的变化;ΔS为系统的熵变;T为热力学温度。值得注意的是,由于微乳形成时有大量非常小的液滴生成,ΔA是非常大的。有学者通过计算机辅助的分子建模、描述符计算及多重线性回归技术提出了统计学上具有重要意义的O/W和W/O微乳的模型,使人们对微乳的形成过程和性质有了更深更好的理解。

1.6 増溶作用理论

微乳对药物的增溶由内核的油相和表面活性剂的烃链两部分共同起作用。首先,微乳形成时油相增溶到烃核内部,不仅增大了内核体积,而且由于油相对药物的溶解性较好,从而极大地提高了药物在微乳中的溶解度;其次,由于表面活性剂的两亲性,当表面活性剂的水溶液浓度大于临界胶束浓度（CMC）后,就会形成胶团（也有称为胶束）溶液。此时加入油类,油类的溶解度显著增大,这表明起增溶作用的内因是胶团。随着这一过程的进行,进入胶团的油量不断增加,使胶团膨胀形成微乳。Shinoda等[13]根据对相图的分析认为表面活性剂胶团（或反胶团）溶液増溶油（或水）后可形成膨胀胶团,増溶量大到一定程度就可形成O/W或W/O型微乳。

在用非离子型表面活性剂制备微乳时常不需助表面活性剂,这从一个侧面支持了微乳是膨胀胶团溶液的看法。但此理论无法解释为何只要表面活性剂的浓度大于临界胶束浓度即可产生增溶作用,而此时并不一定形成微乳。

2 微乳増溶药物的研究进展

微乳相对于其它药物载体而言,最突出的一个特点便是増溶药物。目前,微乳和自微乳化释药系统作为难溶性药物的给药载体的研究很多,国外已有产品成功面世,其最为引入注目的是环孢霉素A微乳浓缩液软胶囊[14]及两个 H IV蛋白酶抑制剂 Ritonavir和Saquinavir[15]。微乳作为这类药物给药的良好载体,在静脉注射、口服以及经皮给药等给药系统中均显示了良好的优势。

2.1 静脉注射给药的载体

静脉注射给药是吸收速度最快的一种给药方式。然而对于一般的水难溶性药物而言,由于受到溶解度以及注射体积的限制,在体内达不到有效的治疗效果。微乳载药系统则能较好地解决这个问题。Nornoo等[16]分别制备了两种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇微乳,分别为卵磷脂-正丁醇-乙酰化单甘油脂肪酸酯-水（20∶10∶68∶2）和单/双辛酸甘油酯-乙酰化单甘油脂肪酸酯-水（24∶74∶2）,结果显示所得微乳的载药量均为12 mg·g-1,比紫杉醇在水中的溶解度（1018μg·m L-1）提高1000倍以上。Neslihan等[17]制备了抗肿瘤药紫杉醇注射给药的自微乳化给药系统,其载药量比目前市售的处方提高了5倍,同时也降低了毒副作用。

2.2 口服给药的载体

口服给药系统是最直接方便的给药系统,但其受到两种首过效应的影响,即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。很多药物因首过效应而代谢失效,尤其是蛋白质和多肽类药物。如制成微乳口服制剂,给药后由于药物被包裹于微乳内部,可免受胃肠道中各种代谢酶的降解,同时因其表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层,使药物能直接与胃肠上皮细胞接触,促进药物的吸收,同时微乳制剂也可经淋巴管吸收,克服了肝脏的首过效应,从而提高了药物的生物利用度[18]。

Zheng等[19]制备出平均粒径为22.5 nm的醋酸亮丙瑞林口服微乳,小鼠口服微乳制剂的最大药物浓度为（31.8±27.8）ng·mL-1,显著高于其盐溶液（3.0±2.3）ng·m L-1。陈菡等[20]研究了葛根素微乳口服给药系统对葛根素的増溶作用,葛根素在水中溶解度较低,口服吸收较差,导致其生物利用度仅为31779%。通过溶解度实验以及各处方搭配,葛根素在微乳中的饱和溶解度提高至77.11 mg·m L-1,较其在水中的饱和溶解度高出32倍。

2.3 经皮给药的载体

经皮给药系统是无创伤性给药的新途径,其优点为:避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠道消化液对药物的灭活,提高了制剂的生物利用度和治疗效果,减少了药物对胃肠的刺激作用;药物可按需要的速率输入体内;使用方便,患者可以独立用药,有任何不适可随时中断给药;尤其是可有效解决生物大分子在体内易失活及半衰期短等问题。因此,经皮吸收制剂的开发研究日益受到重视,其中微乳经皮给药制剂是近年来的研究热点。

Zhang等[21]研究了尼莫地平的鼻腔给药微乳,在进行了处方优化后,以8%亚油酸聚乙二醇甘油酯、30%聚氧乙烯氢化蓖麻油/乙醇（3∶1）和水为处方形成的微乳对尼莫地平的溶解度为614 mg·mL-1,而尼莫地平在水中几乎不溶（213μg·m L-1）,由此看来,微乳显著提高了尼莫地平的溶解度,较其在胶束中的溶解度（313 mg·m L-1）也高出了近1倍。

3 展望

对难溶性药物的增溶是近些年的热点与难点。微乳载药系统在药剂学的应用及难溶性药物的増溶方面具有很大的优势,能大幅度增强弱水溶性和脂溶性药物的溶解性,提高生物利用度,但同时也存在以下问题:（1）表面活性剂及助表面活性剂的毒性。只有低毒或者无毒的表面活性剂才能真正实现药用微乳的临床应用与快速发展;（2）增溶剂的性质是否稳定,不能与主药发生化学反应。如吐温类的非离子型表面活性剂会使酚类和尼泊金类的杀菌力降低。（3）口服或静脉注射中微乳被大量胃液或血液稀释,原本的各相比例会发生变化,微乳系统可能会遭到破坏而难以再形成微乳,如何保证其药物稳定性也是未来研究的重点。

微乳载药系统因微乳作为药物载体的靶向性比较差,微乳体系对人体存在一定的刺激性及微乳药物的释放机理尚不明确,故微乳作为药物载体在临床上应用较少,暂时还无法实现在制药工业上的广泛应用。但随着对微乳体系的不断深入研究,新型表面活性剂的不断出现及微乳药物释放模型的建立和完善,微乳作为药物载体终将得到广泛的应用。

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Research Progress in Formation Mechan ism of
M icroemulsion and Its Applications in Drug Solubility Enhancemen t

XIE Jing1,ZHANGYing2qing1,PIJian2bin2,M IZhi2yuan1
（1.Pharm aceutical Department,College of B ioengineering,Hubei University of Technology,W uhan430068,China;2.W uhan Yaan Pharmaceutical Co.,L td.,W uhan430074,China）

The microemulsion system s are w idely used for their thermodynamic stability,low viscosity,translucent appearance and low p rice1 In this paper,theories about formation mechanism of microemulsionswere introduced,the app lication p roceeding of solubility enhancement for insoluble drugs by the microemulsions in injection,o rally and transdermal adm inistration system w ere review ed,and the current p roblem s and p rospects of microemulsion drug delivery system were analyzed.

microemulsion;formation mechanism;solubility enhancement

O 648123

A

1672-5425（2011）09-0010-04

10.3969/j.issn.1672-5425.2011.09.003

2011-07-13

谢静（1988-）,女,湖北监利人,硕士研究生,研究方向:生物药物与药物新剂型;通讯作者:糜志远,副教授,E2mail:mizhiyuan99@tom.com。