光动力治疗不可切除胆管癌的荟萃分析

沈阳军区总医院内窥镜科(110840) 高 飞 麻树人 张 宁

近 10年,胆管癌的发病率逐年增加,但只有不足 20%的胆管癌患者在发现时有手术机会[1]。常见的胆管癌姑息性治疗包括化疗、放疗、内镜治疗(ERCP)和经皮胆管引流,但这些方法的疗效都不令人满意。已有的研究表明,胆管癌术后辅助放疗[2-3]和化疗[4-5]并不能减少肿瘤的复发率。有学者报道,胆管引流术可改善患者黄疸,但并不能延长生存时间[6-7]。而放疗[8]或(和)化疗[9]不能降低胆红素和延长生存时间。

光动力治疗(PDT)是一种新兴的、局部治疗胆管癌的方法。光敏剂经过局部或静脉给药后在病变部位浓聚,被特定波长的激光激活后在局部产生光化学作用,从而破坏肿瘤微血管,降解肿瘤组织的细胞膜和溶酶体[10-11]。1991年 McCaughan首次报道了 PDT胆管癌[12],近20年来不断有新的相关研究,但目前仍不能确定 PDT胆管癌是否能够取代传统的治疗方法。本研究旨在于通过荟萃分析探讨 PDT胆管癌的疗效及安全性。

1 材料与方法

文献检索：计算机检索载止 2008年 8月的MEDLINE数据库、EMBASE数据库、Cochrane数据库和 Science Citation Index。检索词为光动力和胆管癌。大部分会议摘要与参考目录通过人工查询判断相关研究是否符合纳入标准。

1.1 纳入标准 1)设立对照的平行设计的随机对照实验(RCT),不论是否采用盲法;临床对照实验;比较性的研究和病例报道。2)研究内容包含疗效和安全性。3)发表于国际期刊的全文研究。4)如果是同一机构的临床研究,仅取最新发表的研究。

1.2 资料提取 2名作者各自独立地对入选研究的方法进行质量评价。根据 National Health和Medical Research Council Hierarchy对入选研究的质量进行分级。所有比较性研究都根据 Cochrane Reviewer's Handbook[13]和 CONSORT[14]进行质量评价。2名作者各自独立地对入选研究进行资料摘取。摘录内容包括：1)研究特征。2)试验设计细节。3)干预措施。4)治疗时间。5)治疗结果。6)研究过程中发生的不良事件。

2 结 果

共检索到 487篇相关文献。其中 3篇朝鲜文和日文文献被排除,排除 460篇综述、摘要、重复报道、动物实验和 3篇非全文文献。最后,符合纳入标准的文献共计 20篇。5项光动力联合支架治疗胆管癌与单纯支架治疗胆管癌的对照性研究中 2项为随机对照研究[15-16],2个为临床对照研究[17-18],1个为比较性研究[19]。2个 RCT质量评价为良好,其余的质量评价为一般。

大部分文献详述了治疗方法和疗效等,我们对各研究的 PDT效果、光敏剂种类和剂量、治疗次数和不良事件等方面进行了提取和分析。结果显示,各研究对象平均为 27例(1～184),其中男女比例是 1.23∶1。胆管癌的临床分期中Ⅲ期7.37%,Ⅳ期 36.83%。15项研究中提到胆管癌的 Bismuth分型,其中 BismuthⅢ型和Ⅳ型分别是 17.36%和72.69%。文献的基本特征如表 1所示。除少数几个 ERCP失败或 PDT治疗前行经皮肝穿刺胆道引流术(PTCD)的病例外,绝大多数患者通过 ERCP方式接受 PDT。

在本研究中,共计 342个患者接受了 481例次PDT(平均 1.4次 /人)。在所有光敏剂中,光敏素是最常用的,而 δ-ALA治疗效果欠佳[20]。各光敏剂的给药方法、药物剂量、间隔时间和激光能量均不同。通常按照 2mg/kg剂量注入光敏素 24～48小时后行激光激活,激光能量一般是 180～200J/cm2。除个别患者 PDT后行外科手术、放疗、化疗外,大部分患者行胆管内引流术。纳入研究的 PDT方法如表 1所示。多数研究记录了 PDT后的血清胆红素、中位生存时间和生活质量的变化。Ortner等人的RCT研究证实,PDT能延长生存时间(493天 vs.98天)、改善黄疸和提高生活质量[16]。Zoepf等人的RCT研究显示,PDT能增加中位生存时间(21个月vs.7个月),但术后胆管炎发生率较高[15]。在其余的 3个对照性研究中,PDT患者的中位生存时间明显增加(16.2个月/7.4个月[17];12个月 vs.6.4个月[18];9.9个月 vs.5.6个月[19]。纳入研究的 PDT效果,在一项大样本的临床对照研究中,Witzigmann等人证实,12%的 PDT并发皮肤损伤,56.0%并发细菌性胆管炎[18]。本研究统计结果显示,常见的并发症包括胆管炎(27.5%),光损伤(10.2%)和胆汁瘤(1.8%),其他并发症如胆囊炎、败血症、肺栓塞、胰腺炎、脓肿、狭窄和出血的发生率不足 1%。

表1 光动力的治疗方法和治疗效果

3 讨 论

本研究显示,PDT不可切除的胆管癌能够延长患者生存期、改善黄疸和生活质量。本研究亦证实PDT安全性良好。

我们的研究也有诸多不足之处。绝大多数文献是回顾性研究例数少,研究结果难免有所偏差。研究对象中有少数外科手术后的病例和个别肿瘤可切除但不耐受手术的病例,这些都可能导致分析结果发生偏移。此外,光敏剂的差异和 PDT后辅助治疗的差异都可能引起治疗结果的偏差。另外,由于大多数病例无病理诊断、个别病例观察期较短,这些都不足以取得令人非常信服的临床终点结果。

本研究发现,2项 RCT研究的结论都是 PDT不可切除的胆管癌疗效好。另外 3项临床对照研究和14项研究结果也得出相似的结论。尽管我们在研究之初排除了 3个以非英文发表的文献,但其结果也都证实 PDT胆管癌疗效好。考虑到所有的入选研究都有相似的结论,因此我们认为本研究无明显的评价偏移。目前的研究都显示,PDT不可切除胆管癌能改善生活质量、延长生存时间。然而,PDT是否延长胆管内支架置入术后胆管癌患者的生存时间仍有很大争议。因此,有必要进行大规模的 PDT组和内支架治疗组的随机对照研究。此外,虽然胆管癌对放疗和化疗均不甚敏感,但这些治疗与 PDT的临床对照实验仍有待于进一步完成。

我们对所有研究对象的不良事件发生情况进行提取并分析,结果提示,胆管癌患者接受 PDT的耐受性良好。仅有 2例患者死于与 PDT无关的肺栓塞。研究发现,胆管炎(27.5%)是最常见的并发症,而 ERCP也容易并发胆管炎,因此,很难估算由PDT导致的胆管炎发生率。本研究统计结果表明,光毒性的发生率为 10.5%。其他并发症如胆囊炎、脓肿、胆汁瘤、胰腺炎、坏死、胆漏则罕有发生。尽管研究结果是令人乐观的,PDT仍有个别不足之处。首先是与 PDT胆管癌相关的文献和治疗中心都较少,说明该技术的普及性不高。其次,光敏剂注入与激光照射的时间间隔及光毒性的恢复时间都增加患者的住院时间。

总之,我们的研究表明,PDT不可切除的胆管癌疗效确切,不仅可以延长生存时间、改善生活质量,而且安全性高。

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