阿米三嗪-萝巴新的药理作用和临床应用

2011-04-09王绣锦李红妹

河北医药 2011年12期

王绣锦李红妹

阿米三嗪-萝巴新(商品名都可喜)是阿米三嗪和萝巴新的复方制剂，阿米三嗪为中枢兴奋药，它通过刺激外周化学感受器如颈动脉体，使呼吸加深、加快，肺通气增加，促进肺内血氧交换，以增加动脉血氧分压和氧含量。药理实验证明:当切除动物颈动脉体化学感受器的神经时，其兴奋呼吸作用消失，出现肺泡间与肺血管之间的循环障碍。当供氧受阻时，阿米三嗪仍可增加动脉血氧的浓度。对老年、吸烟等因素引起的循环障碍，阿米三嗪可使动脉血氧量增加11%～15%和动脉血氧饱和度。这便是氧弥散进入细胞的驱动力。萝巴新可提高脑血管机能不全的脑神经元内线粒体呼吸控制率，在服用都可喜后，大脑的氧代谢增加，并增加脑氧耗30%，也可增加大脑缺血、缺氧时的耐受性。其主要药理作用:可增加动脉血中氧的饱和度;通过激活线粒体键增加脑组织对氧的利用［1］。该药可以保护大脑中动脉闭塞区的脑组织，改善认知功能，改善前庭的血管源性障碍。国外用单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)和正电子发射体层摄影术(PET)做缺血性脑卒中后观察服用都可喜后局部脑血流和氧代谢，发现梗死灶血流量增加，病灶缩小［2］。都可喜由法国施维雅公司合成、生产，1978年上市，1988年经卫生部批准在我国上市。都可喜可增加动脉血氧饱和度，并能增加脑组织对氧的利用。因此，广泛用于临床神经内科、呼吸内科、心内科、耳鼻喉科等专业的缺血缺氧性疾病。

1 神经内科

1.1 治疗脑卒中由于都可喜可增加动脉血氧饱和度和脑供氧，从而改善脑卒中患者神经功能的恢复。李舜伟等［2］采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，用都可喜治疗缺血性卒中后1个月恢复期患者38例，3个月后结果显示服药组巴氏指数从第1个月开始提高，第2、3个月始终高于安慰剂组，2组统计学差异无统计学意义。推测该药对恢复生活自理程度有一定促进作用。对神经功能量表来说，服药后药物组第1个月有明显改善，以后第2、3个月继续有改善，但与安慰剂比较，差异无统计学意义。黄文等［3］治疗108例急性脑梗死患者的研究结果显示都可喜对血管舒缩功能障碍有一定干预作用，这可能与其能增加动脉血氧分压，改善供氧有密切关系。王珏等［4］报道将出血性脑卒中治疗1个月后的患者264例分为2组，治疗组给予常规治疗加都可喜，对照组给予常规治疗，疗程3个月，结果表明治疗3个月神经功能量表评分治疗组优于常规组(P＜0.05)，患者认知功能恢复治疗前后比较也有显著差异(P＜0.05)。杨建道等［5］采用随机对照方法用都可喜治疗58例脑卒中(包括缺血性和出血性)恢复期患者，每天口服2片，疗程3个月，结果也显示都可喜可改善卒中后患者的认知功能，从而提高患者的生活自理能力。

1.2 治疗血管性认知障碍(VCI)及血管性痴呆(VD)VCI涵盖了各种与脑血管病有关的认知功能障碍，VD是VCI的严重阶段。周立峰［6］认为VCI的发病与脑梗死、脑白质损伤、小血管病变、大脑低灌注导致的脑缺血、缺氧，最后引起脑细胞氧化应激、自由基增加及线粒体功能障碍有关，由于线粒体功能障碍是VD病理生理的相关因素，因此成为重要的治疗靶点。而阿米三嗪可增加动脉血氧分压和血氧饱和度，萝巴新可提高脑血管机能不全者脑神经元内线粒体呼吸控制率，有效改善线粒体功能障碍，两者合用使脑功能得到改善和加强。46例VCI患者随机分为2组:对照组给予尼莫地平120 mg/d，治疗组在对照组基础上给都可喜2片/d，连续12周。结果显示2组均可改善患者的认知功能，同时提高患者日常生活活动能力，而治疗组优于对照组。说明都可喜联合尼莫地平较单用尼莫地平治疗VCI患者认知功能和生活能力改善更为明显。巫光辉［7］应用简易智能量表(MMSE)筛出49例轻、中度认知功能障碍的脑血管功能不全的住院患者，随机分成2组，治疗组26例，口服都可喜，1片/次，2次/d，对照组口服吡拉西坦，800 mg，3次/d，疗程均为2个月。治疗结果提示都可喜治疗后患者记忆力、计算力、定向力语言功能等总体临床症状改善，尤其以精神症状的改善更为明显。MMSE量表评定也提示与对照组比较差异有统计学意义。

1.3 对血液流变学的影响唐金荣等［8］将101例脑动脉硬化患者随机分为治疗组和对照组，对照组给尼莫地平和银杏叶治疗，治疗组除此之外加用都可喜口服，治疗前和治疗后1、3和6个月进行血液流变学检查，结果显示:都可喜对红细胞压积(HCT)、血沉无明显影响，但在用都可喜3个月后，治疗组升高的红细胞变形指数及刚性指数有所下降，使红细胞易于通过毛细血管，从而改善脑微循环，增加脑供血及供氧。这可能是都可喜能很好地改善头晕等脑动脉硬化症候的机制之一。脑微循环障碍在许多脑疾病的发生、发展中起着很大作用。红细胞增多及平均红细胞体积(MCV)、HCT、血红蛋白(Hgb)含量增加时，血液黏滞度增加，红细胞变形能力降低，血液流速及脑血流量下降，导致脑微循环障碍使脑功能失调，从而出现脑缺血缺氧的临床综合征。陶爱民等［9］对40例脑微循环障碍所致脑功能失调的患者随机分为2组，分别口服都可喜和尼莫地平2周，结果发现经过都可喜治疗的患者，升高的红细胞数、MCV、HCT、Hgb均有所下调，SPECT显示缺血区域控时血流灌注有所增加，脑循环功能检测所测即时最小脑血流量也有增加，从而在动脉管壁无法改变的情况下，脑局部血流量和周围血管阻力却有所改善，临床症状也得到相应改善。

1.4 治疗糖尿病性周围神经病变糖尿病周围神经病血管性学说中提示，高血糖可使血管壁结构蛋白和胶原蛋白发生非酶性糖基化，使小动脉和毛细血管的内皮细胞增生，内膜、基底膜增厚，毛细血管通透性增加，轻则影响微循环，使神经组织损伤;重则引起管腔变窄，血粘度增加，血流淤滞，甚至血栓形成，使神经组织缺血、缺氧，是造成多发性神经纤维轴索变性的因素之一。都可喜通过显著提高动脉氧分压，增加动脉血氧含量，改善神经组织缺血缺氧的状态，从而使临床症状减轻。范元华［10］在传统治疗的基础上加用都可喜治疗糖尿病周围神经病21例，疗程4周，而对照组在控制血糖的基础上加用神经营养药及针灸、理疗、按摩等传统治疗。结果显示:患者肢体疼痛、麻木等症状明显减轻，与对照组比较疗效差异有统计学意义(P＜0.05)，同时反映髓鞘功能的神经传导速度和反映轴索功能的神经传导波幅也有不同程度的改善，与治疗前和与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。

1.5 治疗一氧化碳中毒迟发性脑病(ACMPDE) 许风琴［11］报道用都可喜联合高压氧治疗ACMPDE 30例，治疗组在高压氧治疗的同时口服都可喜1片，1次/d，对照组只用高压氧治疗，疗程30 d。结果显示治疗组治愈率、治愈显效率、总有效率均高于对照组，2组差异均有统计学意义。ACMPDE采用高压氧治疗有一定疗效，部分患者显效慢或疗效不好，联合都可喜治疗可在短期内提高疗效。试验研究证实:都可喜可提高氧的生物利用度，激活缺血/缺氧神经元的代谢;提高动脉血氧分压及氧饱和度;增加血中二磷酸甘油酯水平，促进氧合血红蛋白中氧的释放，使动脉血氧含量增加，提高脑组织对氧和葡萄糖的摄取和利用，改善在严重缺血缺氧条件下的能量代谢。所以都可喜联合高压氧治疗ACMPDE不失为一条值得推广的新途径。

1.6 治疗椎基底动脉供血不足(VBI) 由于都可喜中的阿米三嗪能刺激颈动脉体，加强肺泡通气，调节肺血管舒缩性能，改善肺通气血流比例，提高动脉氧分压和氧含量。萝巴新可以调节周围微循环和组织代谢，两者合用可明显增加动脉血氧分压，并在组织水平增加细胞对氧的利用，从而改善VBI的症状。方润权等［12］报道用参麦注射液联合都可喜治疗VBI 42例，对照组43例静脉点滴低分子右旋糖酐，疗程1周，结果显示治疗组痊愈率和总有效率均高于对照组(P＜0.01)。

2 呼吸系统

都可喜中的阿米三嗪是呼吸兴奋剂，通过刺激颈动脉体的化学感受器，提高其兴奋性，使通气、潮气量和吸气流速增加，呼吸加深、加快，肺的通气功能得到改善，使动脉血氧分压(PaO2)升高，二氧化碳分压(PaCO2)下降。老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者由于肺循环血流动力学障碍以及缺氧、二氧化碳潴留和酸中毒导致红细胞内粘度增加，变形能力降低，红细胞聚集性增强，血液呈高粘状态。而血液微循环淤滞又影响了毛细血管灌注和组织细胞代谢，加重了组织缺氧和二氧化碳潴留，反过来又加重了血液粘度增高，形成恶性循环。都可喜可使红细胞刚性指数降低、变形能力增加、聚集性降低，从而使血粘度降低，血流阻力降低，改善微循环，使组织缺氧、二氧化碳储留得到改善。郭瑞表等［13］报道用都可喜治疗COPD稳定期患者36例，在应用支气管扩张剂、祛痰药的同时加用都可喜，1片，2次/d，疗程24周。结果显示PaO2较治疗前明显提高(P ＜0.01)，PaCO2较治疗前明显下降(P ＜0.01)。赵军［14］报道在应用祛痰、扩张支气管药物常规治疗的同时加用都可喜治疗28例老年COPD患者，疗程12周，与仅用常规治疗的对照组比较，都可喜组治疗后红细胞变形指数和聚集指数明显降低(P ＜0.05)，红细胞刚性指数降低(P ＜0.01)，血液粘度下降(P ＜0.05)。同时 PaO2升高(P ＜0.05)，PaCO2下降(P＜0.05)，而对照组治疗前后上述指标变化差异无统计学意义。因此，对于稳定期COPD患者长期口服都可喜在一定范围内改善缺氧和二氧化碳潴留不失为一种简单有效的措施。

3 心血管系统

大脑冠状循环危象型心肌梗死是指急性脑循环和冠状动脉循环机能不全表现同时出现，神经精神症状与急性心肌梗死(AMI)同时存在，而无局灶症状、体征的一种疾病。由于老年人脑血管壁增厚，影响氧的交换，AMI时心搏出量降低使脑血流灌注减少，而AMI时出现神经精神症状更加重心肌缺血，因此在治疗AMI的同时控制神经精神症状是非常必要的。早些年有人将都可喜用于治疗老年大脑冠状循环危象型心肌梗死对控制神经精神症状取得了很好疗效。史大望等［15］报道一组46例大脑冠状循环危象型心肌梗死在常规AMI治疗的基础上加用都可喜治疗，与仅用常规治疗的对照组比较结果显示，都可喜组神经精神症状消失时间明显缩短(P＜0.01)，另外，病死率也显著下降(P＜0.05)，胸痛及心电图改善也优于对照组。这可能是由于都可喜能提高PaO2、增加脑组织供氧、进而改善脑组织能量代谢。

4 耳鼻喉科

以眩晕、平衡障碍、眼震、伴或不伴有耳鸣、听力障碍的耳蜗前庭功能紊乱是耳鼻喉科、神经内科常见的一组疾患。耳蜗及前庭器官对缺血缺氧极为敏感，内耳缺血缺氧为大多数耳蜗前庭功能紊乱的主要病理生理特征。苗玲等［16］报道采用多中心开放自身对照研究方法，对门诊662例眩晕患者口服都可喜3个月，进行观察，结果显示都可喜能明显改善患者的眩晕、眼震、耳鸣以及电测听检查结果，治疗前后、治疗1个月与3个月之间差异有统计学意义(P＜0.01)。突发性耳聋是耳鼻喉科常见的急症，内耳血液循环障碍可能是主要病因。傅俊等［17］在常规应用扩血管药、神经营养药等的基础上加用都可喜治疗突发性耳聋56例15 d取得明显疗效，与常规治疗的对照组52例比较疗效差异有统计学意义(P＜0.05)。阿米三嗪能刺激颈动脉体化学感受器，增加肺泡通气，提高PaO2和氧含量，萝巴新可调节微循环灌注及组织代谢，两药合用可明显增加PaO2，并在组织水平增加细胞对氧的利用，从而改善内耳缺血缺氧，使相应症状得到缓解。

5 不良反应

个别病例出现谷丙转氨酶升高、嗜睡、失眠、轻度恶心、腹泻、肢体麻木、肢体蚁走感等。

综上所述，由阿米三嗪和萝巴新组成的都可喜，通过刺激颈动脉体，使呼吸加深、加快，肺通气增加，促进肺内血氧交换，以增加PaO2和氧含量，使PaCO2降低;可降低红细胞变形指数和刚性指数，从而降低血粘度，改善微循环，进而改善组织缺血、缺氧;能提高脑血管机能不全的脑神经元内线粒体呼吸，增加大脑的氧代谢，通过激活线粒体键增加脑组织对氧的利用，改善认知功能，改善前庭的血管源性障碍。临床上用于脑卒中恢复期、VCI及 VD、糖尿病性周围神经病变、ACMPDE、VBI、COPD稳定期、大脑冠状循环危象型心肌梗死、耳蜗前庭功能紊乱及突发性耳聋等的治疗，取得了满意疗效，不良反应少且轻，具有广泛良好的临床应用前景。

1 上海医药工业销售公司市场部新药推广研究室.都可喜的药理作用.上海医药，1996，2:16-17.

2 李舜伟，徐雁，马志忠，等.阿米三嗪-萝巴新对缺血性卒中恢复期患者的疗效.中华神经科杂志，2002，35:272-273.

3 黄文，陈曼娥，周华东.血管舒缩功能变化在急性脑梗死发病中的作用及阿米三嗪-萝巴新的干预.中华神经科杂志，2004，37:250-251.

4 王珏，孙晓江，徐世定，等.阿米三嗪-萝巴新对出血性卒中恢复期患者的疗效.中华老年医学杂志，2004，23:570-571.

5 杨建道，王少石.阿米三嗪-萝巴新对脑卒中恢复期患者的疗效观察.上海医药，2004，25:167-168.

6 周立峰.都可喜联合尼莫地平治疗血管性认知障碍的临床观察.心脑血管病防治，2008，8:421-422.

7 巫光辉.都可喜治疗血管性痴呆临床观察.临床医学，2008，28:51.

8 唐金荣，丁新生，侯熙德，等.都可喜对脑动脉硬化血液流变学部分指标的影响.中华老年医学杂志，2003，22:503.

9 陶爱民，杨军，杨琴，等.都可喜治疗脑微循环障碍所致脑功能失调的初步探讨.重庆医科大学学报，2007，32:984-987.

10 范远华.阿米三嗪-萝巴新对糖尿病性周围神经病的疗效.中风与神经疾病杂志，2005，22:462-463.

11 许凤琴.都可喜联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病30例临床观察.实用医技杂志，2004，11:202.

12 方润权，黄雪梅.参麦注射液联合都可喜治疗椎基底动脉供血不足的疗效观察.中国现代医药杂志，2006，8:23-24.