贝诺酯分散片的制备及质量控制

张 华，许玉华，王晓娜，程锁明，吴淑霞

（石河子大学药学院，新疆 克拉玛依 832002）

贝诺酯为对乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化产物，是新型抗炎、解热镇痛药物，主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛、手术后疼痛等[1]。由于贝诺酯在水中的溶解性差，其普通制剂在水中溶解性也差，起效慢，生物利用度低，因此提高贝诺酯溶出度是亟待解决的问题。分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，服用方便，尤其适合于老、幼和吞服固体困难的患者。因此考虑将贝诺酯制成分散片，使其在水中迅速崩解形成均匀的混悬液，较快地发挥疗效。笔者采用微晶纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉等辅料粉末直接压片法制备贝诺酯分散片，以溶出度为指标，通过正交设计试验，对其处方进行筛选，并对优化处方的溶出度等质量指标进行考察。

1 仪器与试药

ZRS－8G型智能溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；Sartorius BP211D型电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）；旋转式压片机，紫外分光光度计，片剂四用测定仪。贝诺酯（药用标准）；微晶纤维素（MCC，批号为20081120），羧甲淀粉钠（CMS－Na，淮南山河药业有限公司，批号为20070928），均为淮南山河药业有限公司产品；羟丙基甲基纤维素（HPMC，湖北展望药业有限公司，批号为20030609）；低取代羟丙基甲基纤维素（L－HPC）、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、淀粉、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠均为药用规格，水为自制双蒸水。

2 方法与结果

2.1 制备方法

按处方量称取药物和辅料，分别过100目筛。将贝诺酯与辅料按筛分法混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，在调整好充填量和压力的压片机上压片，每片药片重约0.5 g。

2.2 辅料筛选

分散片的崩解度直接影响到药物的质量，根据预试验结果发现，影响片剂崩解的辅料主要有填充剂、崩解剂和黏合剂。根据各辅料的参考用量确定辅料的用量[2－4]，使贝诺酯与辅料的比例恒定，混匀，压片，以崩解时间为指标进行考察。结果见表1。最终选用微晶纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉为处方辅料。

表1 辅料筛选试验结果

表2 因素水平表

2.3 处方优化试验设计与结果

通过筛选，本试验中所有选出的辅料经直接压片后，崩解时间均在2.5 min以内，为使制剂有更好的生物利用度，在辅料用量优化中将以溶出度为指标进行优化。本试验以因素A（微晶纤维素）、因素B（羧甲淀粉钠），因素C（淀粉）进行L9（34）正交设计试验，以5min内溶出度为考察指标进行处方筛选。因素水平表见表2，正交试验结果及方差分析见表3和表4。可见，对贝诺酯分散片在5min时溶出度的影响大小顺序为因素A、因素B、因素C。因此，选择A3B1C1为最佳处方。

2.4 质量检查

2.4.1 片重差异检查

按上述优化后处方制备3批样品，根据2005年版《中国药典（二部）》附录ⅠA方法检查片重差异。结果均符合规定。

2.4.2 分散均匀性测定

按上述优化后处方制备3批样品，根据2005年版《中国药典（二部）》附录ⅠA方法考察样品分散均匀性。结果分散片在2.5min内全部崩解，并全部通过2号筛。

2.4.3 溶出度测定

按上述优化后处方制备3批样品，采用2005年版《中国药典（二部）》附录ⅩC溶出度测定法第二法进行试验。以1％十二烷基硫酸钠溶液1 000mL为溶出介质，转速75 r/min，溶出介质温度保持在（37±0.5）℃，于5，10，15，20，25，30min时分别取样10mL同时补充1％十二烷基硫酸钠溶出介质10mL，取出的样品经0.45μm微孔滤膜过滤。精密量取滤液2mL，置100mL容量瓶中，定容，以1％十二烷基硫酸钠溶液2mL稀释相同倍数作空白，在240 nm波长处分别测定吸光度值，并计算溶出度[5]。结果见图1。

表3 L9（34）正交试验结果

表4 方差分析结果

图1 3批贝诺酯分散片的溶出度

3 讨论

本试验选用粉末直接压片法，无需制颗粒，缩短了制备工艺过程，利于自动化连续生产，更利于药物的溶出，提高药效。以崩解时间为指标筛选辅料，解决了粉末的流动性和可压性问题。微晶纤维素具有海绵状的多孔管状结构，受压时其多孔结构由杂乱无章变成线性排列，遇水后水分子能进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促进片剂崩解[4]。微晶纤维素既起到填充的作用，同时兼具崩解剂的作用。羧甲淀粉钠吸水膨胀作用非常显著，吸水膨胀率为原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂[5]。二者合用，分散片崩解溶出效果更显著。在筛选辅料时，以崩解时间为指标，确保辅料的流动性与可压性，筛选后的辅料崩解时间都在2.5min以内。为使制剂有更好的生物利用度，在优化处方辅料的用量时选用5min内溶出度为指标更为合理。主药及辅料过筛前应先进行低温干燥，增加粉末的流动性，使压出的药片片重差异小。试验结果显示，贝诺酯分散片崩解迅速、溶出度高、制备工艺简单，适合工业化生产，具有良好的应用前景。

[1]郑 虎，尤启冬，孙铁民，等.药物化学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，1979：198－204.

[2]程 宁，于海春，朱 颖.贝诺酯片剂处方的优化[J].中国药业，2008，17（4）：44－45.

[3]陈代勇，臧志和，杨万青，等.贝诺酯缓释骨架片释药速率影响因素试验研究第[J].第三军医大学学报，2004，26（14）：1 269－1 271.

[5]崔福德，吕万良，陆 彬，等.药剂学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2007：126－131.