5－氰基苯酞的合成新法

2011-04-09胡康康王贤广李宽伟

中国药业 2011年18期

付涛，代亚，胡康康，王贤广，李宽伟

（浙江海森药业有限公司，浙江金华 322104）

西酞普兰[1]具有不良反应少、相对选择性高、低毒等特点，已成为抗抑郁的首选药物。有关西酞普兰的合成路线，国内外报道很多[2]，多数以5－氰基苯酞为起始原料进行合成。5－氰基苯酞化学名为1，3－二氢－1－氧－5－异苯并呋喃腈，我公司原工艺以5－羧基苯酞为原料制备5－氰基苯酞。由于溶剂毒性大、回收率低、成本高、环境污染严重，我厂对原工艺进行了改进，去除了一些有毒有害的有机原料，减少了对环境的污染，同时降低了成本。现报道如下。

1 仪器与试剂

X－4型显微熔点测定仪（温度计未经校正）；85－1型磁力搅拌器；旋转蒸发仪（上海亚荣）。5－甲酰基苯酞（99％，自制）；盐酸羟胺，工业甲酸（98％）。

2 方法与结果

2.1 5－甲酰基苯酞的合成

取5－甲酰基苯酞（16.2 g，0.1mol）溶于150mL甲酸中，加入盐酸羟胺（8.3 g，0.12mol），回流反应40min。减压浓缩甲酸，加入900mL乙酸乙酯及700 mL水，低温下用30％氢氧化钠调pH为8～8.5，搅拌30min，静置分层，用700mL饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加无水硫酸钠干燥过夜。次日滤掉硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，0～5℃下析晶得5－氰基苯酞13.2 g，收率83％，熔点（mp）为202～204℃，含量为99％。

2.2 反应收率影响因素

2.2.1 投料量

5－甲酰基苯酞与盐酸羟胺摩尔比在1∶1时，反应不完全，5－甲酰基苯酞∶盐酸羟胺（摩尔比）为1∶1，1∶1.1，1∶1.2，1∶1.3时，收率分别为75.3％、78.6％、83.0％、82.7％时，收率低；摩尔比为1∶1.2时，反应的收率最高；继续增大盐酸羟胺的用量，对反应收率几乎无影响，考虑到生产的经济性，选择摩尔比为1∶1.2进行生产。

2.2.2 甲酸用量

反应中，甲酸既作溶剂又作反应物，溶剂过少，反应收率低，但甲酸量过多，反应浓度变低也会使收率降低。结果甲酸用量为130，140，150，160，170 mL时，收率分别为 75.6％，77.3％，83.0％，82.1％，81.8％。

2.2.3 反应时间

反应时间为20，30，40，50，60 min时，收率分别为68.5％，79.2％，83.0％，81.9％，80.2％。可见，反应时间短，反应不完全；但时间过长，会使氰基水解，从而降低收率。

2.3 原工艺和新工艺比较

原工艺用5－羧基苯酞为原料，在氯化亚砜、环丁砜及硫酰胺等强腐蚀、毒性大的溶剂中反应，劳动强度大、三废污染严重，极不安全。根据相关文献报道[3－7]，笔者设计了以5－甲酰基苯酞为起始原料合成5－氰基苯酞的新工艺，用甲酸作溶剂，工艺简单、产品收率高、毒性小、操作方便。详见图1和图2。