双嘧达莫凝胶剂的制备与质量控制

夏爱晓，张 昊，朱丹燕，周 鹏，金 慧，孙 渊

（浙江省台州医院药剂科，浙江 台州 317000）

双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（persantin），是冠状动脉扩张药[1]，能降冠脉阻力[2]，广泛用于治疗心绞痛。近年来还发现它具有广谱抗病毒活性，可用于治疗带状疱疹、单纯疱疹、扁平疣、水痘、荨麻疹和冻疮皮肤病等[3]。凝胶剂是近年来为满足临床需要而研发的一种新型医院制剂。它是利用一些新型的高分子药用辅料如卡波姆（Carborner）、羟甲基纤维素钠（CMC－Na）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）等将药物制成凝胶，能提高药物局部浓度，延长药物释放或扩散过程，具有生物利用度高、稳定性好、不良反应少的特点[4]。笔者以卡波姆为基质、薄荷脑为透皮促进剂制备双嘧达莫凝胶剂，制备工艺简单，制剂性质的稳定性高于乳膏剂。与《中国医院制剂规范》收载的双嘧达莫乳膏和甲紫溶液相比，该凝胶剂具有良好的黏合性、成膜性，涂抹后可延长药物局部滞留时间，迅速在破损皮肤处形成一层保护膜，并能被皮肤较快吸收，不易被衣物磨擦掉，使用方便且清洁，在临床上有较大的推广空间。现将其制备方法和质量控制方法报道如下。

1 仪器与试药

TU－1901型双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；PHS－3C型pH计（上海精密科学仪器有限公司）；AE系列电子分析天平（梅特勒－托利多仪器上海有限公司）。卡波姆－940（北京市海淀会友精细化工厂，批号为200610282）；双嘧达莫（武汉富驰生物科技有限公司，批号为20091214）；三乙醇胺、丙二醇及乙醇均为国产分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

处方：双嘧达莫5.0 g，卡波姆－940 1.0 g，吐温－80 1.0 g，甘油10.0 g，薄荷脑1.0 g，丙二醇10.0 g，羟苯乙酯0.5 g，三乙醇胺约1.5 g（用于调pH），乙醇20.0g，水加至100.0g。

制备：取卡波姆－940，分次撒入适量纯化水中，放置24h，使之充分溶胀后，加甘油10.0 g，丙二醇10.0 g，充分搅拌成透明凝胶；另取双嘧达莫5.0 g，薄荷脑1.0 g，吐温－80 1.0 g，乙醇20.0 g，充分搅拌使双嘧达莫溶解，将药液缓慢地加入到基质中，充分搅拌，加防腐剂羟苯乙酯0.5 g，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得双嘧达莫凝胶。装于密闭、遮光容器中。

2.2 质量控制

2.2.1 性状

本品为黄色凝胶剂，质地均匀、细腻，黏稠度适中，涂展性好。

2.2.2 鉴别

称取凝胶约1 g，加乙醇搅拌溶解，显绿色荧光。称取凝胶剂约1 g，加稀盐酸，搅拌使之充分溶解，滴加1％铬酸钾溶液，立即变成红紫色，振摇后红紫色消失，加过量铬酸钾后没有红紫色[5]。

2.2.3 pH

称取样品2 g，加20mL乙醇，充分搅拌使之溶解。用pH计测得的pH为7.0～8.0。

2.2.4 稳定性考察

离心试验：称取样品适量，装入离心管中，以2 500 r/min离心处理30min。结果凝胶无分层现象。

耐寒试验：称取样品10 g，于－15℃ 冰箱中保存24h。结果样品性状未发生改变。

耐热试验：称取样品10 g，于55℃的恒温箱中放置24h。结果样品性状未发生改变。

2.2.5 含量测定

专属性试验：按处方比例分别称取双嘧达莫约10mg、空白基质和双嘧达莫凝胶剂适量，用盐酸（0.01mol/L）溶解，移至100mL容量瓶中，过滤，取续滤液2.5 mL，置25 mL容量瓶中，用盐酸稀释至刻度，摇匀，配成含双嘧达莫10μg/mL的溶液，在250～350 nm波长范围内扫描。结果空白基质溶液在该波长范围内无吸收峰，另外两份溶液在（283±1）nm波长处均有最大吸收峰，说明空白基质无干扰，专属性较好（图1）。

图1 紫外扫描光谱图

标准曲线绘制：称取干燥至恒重的双嘧达莫对照品约10mg，精密称定，用0.01 mol/L的盐酸充分溶解，转移到100mL容量瓶中定容，摇匀得贮备液。分别精密量取贮备液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0mL，置25mL容量瓶中，用0.01mol/L的盐酸稀释至刻度，充分震荡混匀，以溶剂作为参比，在283 nm波长处分别测吸光度，每个浓度读数3次，取平均值。以吸光度 A对质量浓度 C进行线性回归，回归方程 A=0.060 8C－0.001 6，r=1（n=6）。结果表明，双嘧达莫质量浓度在2～12μg/mL范围内与吸光度线性关系良好。

回收率试验：称取双嘧达莫约8，10，12 mg各3份，精密称定，按处方比例称取空白基质，将以上每份分别用盐酸（0.01mol/L）溶解（充分搅拌），移至100mL容量瓶中定容，摇匀后过滤，取续滤液2.5mL，置25mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，配成高、中、低3种质量浓度（8，10，12μg/mL）的溶液，以空白基质为参比，在283 nm波长处测吸光度，用回归方程计算回收率。结果见表1。

表1 回收率试验结果（n=9）

重复性试验：按标准曲线绘制项下方法，将样品配成10μg/mL的溶液，用盐酸（0.01mol/L）作参比，重复测定吸光度。结果吸收率分别为 0.608 2，0.607 9，0.605 6，0.603 1，0.605 5，RSD为0.34％（n=5），表明方法重复性良好。

稳定性试验：取样品，依法制备溶液，室温避光放置，分别在0，2，4，8，24h时依法测定吸光度。结果吸光度值基本不变，表明溶液在24h内稳定性良好。

样品含量测定：称取每批样品约0.2 g，精密称定，依法在（283±1）nm波长处测定吸光度，代入标准曲线方程计算含量及标示量。结果见表2。

表2 双嘧达莫凝胶样品含量测定结果（n=3）

2.3 刺激性试验

取健康家兔3只，剃去背上的毛约2 cm2，24h后取0.5 g凝胶剂均匀涂布在剃毛部位，24h后观察皮肤。结果未见红肿、水疱、疹块等现象。

3 讨论

双嘧达莫在水中几乎不溶，在乙醇中溶解，易溶于稀酸，因此用乙醇来溶解双嘧达莫；处方中加入的甘油主要起润滑、保湿作用，可使凝胶剂细腻、均匀；薄荷脑、丙二醇和乙醇为透皮促进剂，有扩张皮肤毛细血管作用[6]。卡波姆凝胶可用无机碱或有机极性胺类中和，形成的水凝胶透明且黏稠，当pH＜3和pH＞12时黏度降低，一般制备后的卡波姆水凝胶的pH以6.0～8.0为宜[7]。卡波姆水溶液为酸性，经三乙醇胺中和后，本制剂pH为7.0～8.0，对皮肤的刺激性较小，且此时双嘧达莫的稳定性较好，卡波姆的黏度适宜，易涂展，载药量高达5％。

卡波姆水溶液质量分数为1％～2％，其制备方法为取适量水，将卡泊姆均匀分散于水面，分次加入，缓慢匀速搅拌，待第1次加入的卡波姆全部润湿后再加第2次，全部加完后静置过夜，使之充分溶胀。低温（4～10℃）下保存，使用前其外观应无明显变化。用卡波姆制备的凝胶剂无毒、释药快，对皮肤和黏膜刺激小[8]。卡波姆亲肤性较好，能延长药物与皮肤的接触时间，使药物缓慢持续地释放[9]，从而减少给药次数，能提高患者用药依从性[10]。

薄荷脑是透皮吸收促进剂，具有起效快、效果好、不良反应小等优点。与月桂氮酮等促进剂相比，薄荷脑价格低廉，外用时还有凉快感。用薄荷脑作为透皮吸收促进剂，具有一定创新性[11]。

有关双嘧达莫凝胶剂的流变学参数、生物利用度与生物等效性的研究，今后将会进一步展开。

[1]李 潇.双嘧达莫片含量的离子选择电极法测定[J].辽宁医学院学报，2008，29（5）：439－441.

[2]Dinko Susic，Jasmina Varagic，Edward D Frohlich.Abnormal Renal Vascular Responses to Dipyridamole－Induced Vasodilation in Spontaneouslyhypertensive Rats[J].Hypertension，2001，37：894－897.

[3]张崇璞，言 政.潘生丁凝胶剂的研制及质量控制[J].中国药房，2004，6（3）：7.

[4]王瑜真，孙成春，俞学忠.凝胶剂的研究现状[J].实用医学杂志，2003，20（8）：626－628.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2010：75.

[6]吴晓松，何晓敏，李伟勋.紫草凝胶剂的制备与质量控制[J].中国现代应用药学杂志，2009，26（13）：1 138－1 140.

[7]王 昱，秦红芳，王 凯.新型水凝胶——卡波姆[J].中国实用医药，2009，4（4）：242－244.

[8]李俊萍，吴丽新.双嘧达莫凝胶剂的研制[J].天津药学，2002，14（5）：48－49.

[9]Grace Rathnam，Narayanan N，Ilavarasan R.Carbopol－Based Gels for Nasal Delivery of Progesterone[J].AAPSPharm Sci Tech，2008，9（4）：1 078－1 082.

[10]连佳芳，郝 勇，张林祺.卡波姆及其在凝胶剂中的应用研究进展[J].白求恩军医学院学报，2008，6（3）：162－163.

[11]高 翔，张晨曦，杨 明，等.盐酸西替利嗪凝胶剂的制备及体外透皮特性[J].药学实践杂志，2009，27（5）：367－369.

[12]方世平，孙曼春，王智勇，等.月桂氮酮和薄荷脑对姜赤凝胶体外透皮吸收的影响[J].中国医院药学杂志，2006，26（3）：280－283.