环孢霉素A在眼科应用中的研究分析

姚向超 王延东 梁光江

环孢霉素A是20世纪70年代研制的一种真菌代谢物，其已经作为免疫抑制剂被广泛应用到临床中。本文通过总结环孢霉素A在眼科干眼病、防止翼状胬肉复发、角膜移植以及带状疱疹引起的角膜炎的应用效果，总结其临床药理作用。

1 环孢霉素A在眼科应用

1.1 环孢霉素A治疗干眼病

干眼症又称作角结膜干燥症，其主要导致患者的泪液的量和质的异常。临床治疗时采用环孢霉素滴眼液，每日2次，每次1滴，采用泪液分泌试验、泪膜破裂时间及角膜染色对患者疗效进行判定。患者治疗6个月后，患者各项指标均有所好转，其好转率达85%以上[1]。疗效明显优于采用人工泪液组患者。环孢霉素A通过自身的免疫抑制作用，对IL-2等细胞因子的合成及分泌起到很好的抑制效果，进而抑制T细胞增殖，减少T细胞活化。通过对泪腺细胞的减少，限制结膜杯细胞的凋亡速度，并加速了淋巴细胞的快速凋亡，促进眼部表面的炎症情况尽快消失。临床研究证实，通过对患者局部使用环孢霉素A，其IL-6、CD11a以及HLA-DR的表达均有明显的降低，患者P53水平降低[2]，体内的bc1-2水平升高[3]，抑制了泪腺及结膜上皮细胞的凋亡。

1.2 环孢霉素A防止翼状胬肉复发

翼状胬肉是临床眼科的多发疾病，其主要表现为眼睑裂区的局部出现球结膜的纤维血管组织，并呈现三角形膜样增生，可变性侵犯角膜[4]。其发病原因并不清楚，临床多采用手术治疗。但治疗后容易复发。因此，在临床应用时，有医生选择使用环孢霉素A进行治疗。在患者手术后即开始在患者局部使用环孢霉素A滴眼剂0.5g/L，效果显著，复发率仅为12%。对翼状胬肉的复发，主要是为了减少由于手术刺激造成的白细胞的聚集和趋化[5]。环孢霉素A能够通过抑制炎性细胞因子，对抗抗原提成细胞，进而抑制T细胞增殖，控制T细胞的活化作用。通过对T细胞的抑制和炎症因子的对抗，使白细胞聚集减少，防止复发形成[6]。

1.3 环孢霉素A用于角膜移植

角膜移植患者通常对所接受的角膜有一定的排斥，因此为预防和治疗角膜移植，临床多采用药物治疗。临床通过对角膜移植患者使用皮质激素和环孢霉素A系统给药两种方法的试验。结果显示，采用环孢霉素A治疗的患者，移植片存活高达88.9%[7]，而皮质类激素仅为10.5%。此外，还有研究表明[8]，联合使用此两种方法，效果更加显著。采用环孢霉素A，能够通过低浓度多次给药的方法到达角膜，以抑制T细胞功能。临床治疗时，已经出现各种环孢霉素A的制剂，例如环孢霉素A滴眼液。环孢霉素A的胶原罩在临床应用时效果也较好，其能够将环孢霉素A缓慢释放，疗效优于滴眼液[9]。此外，临床还包括有植入剂、微粒体制剂等。其均可用在角膜抑制，有效率均在85%以上。

1.4 环孢霉素A用于带状疱疹引起的角膜炎

带状疱疹眼病是由于水痘—带状疱疹病毒感染到三叉神经眼支，引起患者眼睑和眼球的病变。患者多伴有巩膜睫状体炎、角膜炎和眼肌麻痹等。需要及时治疗，以防止出现更严重的并发症，导致视力受限。临床采用环孢霉素A滴眼液联合更昔洛韦眼凝胶对患者进行治疗[10]，患者治愈时间短，复发率低[11]。与使用皮质类固醇滴眼液联合更昔洛韦眼凝胶组患者比较，差异较大，P＜0.05。带状疱疹导致的角膜炎，是由于炎症向角膜基质的深部发展，形成了具有新生血管的角膜基质炎症[12]，因此在临床治疗时，需要采用抗炎、抗毒素药物。环孢霉素A是从多孢木老菌及柱孢霉菌的代谢产物中纯化除了的一种药物，其由多个氨基酸和环形多胎组成，具有强效的免疫抑制作用[13]。患者使用后，能够与体内的神经钙蛋白结合，将其生物功能阻断，防止细胞内钙依赖性的信息通道传导受阻。而且，其能够选择性地抑制淋巴细胞，并干扰淋巴细胞活性，防止其参与到体内体液免疫和细胞免疫。

2 环孢霉素A的眼科应用制剂

环孢霉素A在眼科中的应用范围十分广泛，其治疗效果均较为显著。目前临床用药多采用局部用药方法，其包括滴眼液、脂质体、眼膏等制剂。

滴眼液是临床最常用的制剂，可采用蓖麻油、大豆、花生油等制备[14]。制剂较为稳定。

脂质体是采用大豆磷脂－胆固醇－环孢素制备的脂质体，能够显著提高环孢霉素A的角膜渗透性，将脂质体结合到胶原罩，可促进吸收。患者使用后，局部药物浓度较高。

眼膏多用于治疗干燥性的角结膜炎，疗效较好。眼用乳剂在对干眼症患者也能取得较好的疗效。两种制剂均较为稳定，常温可储存9个月[15]。眼用胶原罩在对角膜移植排斥反应中作用较好。

此外，临床应用还包括眼用纳米粒，将纳米囊作为给药载体，可提高药物的角膜穿透能力。眼用微球也是近年来研究出的新制剂，能够降低炎症的发生，防止微孔细胞浸润，减少白细胞数目。

3 小结

环孢霉素A是一种眼科应用较为广泛的一种制剂，其可用于多种疾病，通过抗炎、抑制免疫的作用，起到较好的治疗效果。而临床为提高其应用过程中的药物浓度，如何研制新的载体材料，减少其毒副作用，是该药物研究的方向。

[1]吴爱红,王炳亮,裴森,等.环孢霉素A在治疗重症干眼中的作用 [J].国际眼科杂志,2009,9(2)：389-390.

[2]张梅,陈家祺,刘祖国.干眼症的眼表改变及发病机制的研究进展[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2002,2（4）：252.

[3]孙京华,王净信.环孢霉素A治疗结膜干燥症对其结膜上皮杯状细胞与黏蛋白的影响[J].中国现代医学杂志,2006,16(21)：3227-3230,3234.

[4]任亚琳,王冲,林郁,等.环孢霉素A在防止翼状胬肉复发中的作用[J].国际眼科杂志,2009,9(11)：2240-2241.

[5]Matsuda S，Koyasu S.Mechanisms of action of cyclosporine[J].Immunopharmacology, 2000；47,2(3)：119-125.

[6]吕致斌.丙戊酸联合环孢素A治疗骨髓增生异常综合征的临床观察[J].当代医学,2010,16(15):133-134.

[7]张伟,钟敬祥.环孢霉素A在角膜移植中的应用进展[J].眼科新进展,2002,22(2):145-147.

[8]钟敬祥,张伟,赵伟等.环孢霉素A微粒体抑制角膜移植排斥反应的临床观察[J].暨南大学学报（自然科学与医学版）,2005,26(2)：224-226,231.

[9]Zhang EP，Schulte F，Bulfone-Paus，et al.The effect of corticosteroid and cyclosporine A on murine corneal allograft rejection [J].Craefe Arch Clin Exp Ophtjalmol，2000,238（6）：525-530.

[10]刘洋,方军,钟彬武,等.环孢霉素治疗带状疱疹引起的角膜炎的临床观察[J].中国伤残医学,2011,19(1):61-62.

[11]莫斌斌,向大雄.环孢霉素A在眼科应用的研究进展[J].中南药学,2008,6(4)：463-465.

[12]赵琴,刘勇宁,丁宗晃，等.治疗眼带状疱疹40例疗效观察[J].中国皮肤性病学志，2005，19（4）：125-126.

[13]Lallemand F,Felt-Baeyens O,Besseghir K,et al.Cyclosporine A delivery to thy eye: A pharmaceutical challenge[J].European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics,2003,56(3):307-318.

[14]Angela M De Campos ,Alejandro Sanchez ,Marya J,et al.Chitosan nanoparticles :a new vehicle for the improvement of the delivery of drugs to the ocular surface .Application to cyclosporine A[J].Inter J Pharm,2001.224,1(2):159-168.

[15]唐振香,魏建英.环孢霉素A的临床应用与安全性分析[J].现代中西医结合杂志,2008,17(35)：5553-5556.