宫颈癌前病变及早期筛查方法比较分析

张彩霞

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率在女性恶性肿瘤中占第二位,仅次于乳腺癌，是目前惟一个已证实由人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染引起的癌症。据世界范围内统计，每年大约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%的病例发生在发展中国家，约有20万病例死亡[1]。据估计，我国宫颈癌患病率和病死率均约占世界的1/3,每年新增宫颈癌患者13.15万，约占世界宫颈癌新发病例的28.8%，约有5万病例死亡。随着宫颈癌病因学的研究发展，其防治方法也在不断地提高和发展,筛查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多，据报道宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此通过普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率和死亡率。近年来宫颈癌的各种筛查方法不断产生和发展，但筛查方法各有优缺点，临床上可以根据不同情况使用不同的筛查方法。

1 宫颈癌及其早期症状表现

早期宫颈癌常无明显症状和体征。宫颈癌的发生和发展有一个渐进的演变过程，时间可以从数年到数十年，一般认为这个演变过程经过这样几个阶段：增生、不典型增生、原位癌、早期浸润、浸润癌。

早期宫颈病变常指子宫颈上皮内瘤变（CIN），分为三个等级，即CINⅠ（轻度宫颈不典型增生）、CINⅡ（中度宫颈不典型增生）、CINⅢ（重度宫颈不典型增生及宫颈原位癌），它反应了子宫颈癌前病变发生的连续过程。级别越高，进展为宫颈癌的可能性越大；相反，级别越低，逆转的可能性越大。

各国的实践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死亡，原因在于宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由子宫颈不典型增生（轻→中→重）→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的连续发展过程。这些前驱病变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变阶段被确诊，即可进行进一步治疗或监测。

正是由于宫颈癌有着相对漫长及可逆转的发展过程，这才使得干预和治疗子宫颈癌的癌前病变的发生成为可能。但同时它也容易被人所忽视，因为大多数患者在癌前病变和早期宫颈癌期间并没有出现典型的不适症状，只是在病情比较明显时才表现出四大症状：一是性生活后出血。70%～80%的宫颈癌患者都有这一症状；二是宫颈糜烂。年轻女性宫颈糜烂经久不治，或是更年期后仍有宫颈糜烂，应该引起重视；三是接触出血，性生活后出血，或是妇科内诊检查后子宫出血，都是宫颈癌前病变的征兆；四是白带混血，除上环引起子宫出血外，女性长期白带混血应及时检查。有80%的宫颈癌前病变可以通过早期发现、早期治疗达到治愈。

2 宫颈癌早期筛查方法

宫颈癌作为一种可预防、可治愈的疾病,通过早期筛查和规范化诊治,可有效防止和控制其发生发展。在过去的50年中，发达国家建立了完善的宫颈癌筛查制度，大大降低了宫颈癌的发病率和死亡率。比如，美国每年接受宫颈癌普查的人数可达5000万，通过早期发现并治疗CIN，使美国在近50年间宫颈癌死亡率降低了70%。在我国，宫颈癌的现状是发病率高、死亡率高、普查率低,宫颈癌的筛查力度和策略还面临很多问题。因此,2009年国家卫生部公布了包括妇女两癌（乳腺癌和宫颈癌）筛查的六项公共服务项目,通过宫颈筛查制度的普及，宫颈癌的总体发病率和死亡率已有显著下降。

2.1 宫颈癌筛查范围

2.1.1 高危人群 性生活过早的妇女，多孕早产的妇女，有多个性伴侣的妇女，曾经患有生殖道人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、艾滋病毒感染或其他性病的妇女，吸烟、吸毒、营养不良的妇女，有宫颈病变（慢性宫颈炎、宫颈糜烂、宫颈癌前病变等）的妇女。

2.1.2 一般人群 专家建议，任何有二年以上性行为或18岁以上有性行为的女性都应开始定期做宫颈癌早期筛查。2004年，中国癌症研究基金会根据国情推出宫颈癌筛查指导性建议：在经济发达地区，筛查起始时间为20～25岁，经济欠发达地区为30岁，高危人群均应适当提前。终止时间定于70岁。其间隔是每年一次，连续3次检查正常，可延长间隔每2年一次检查。子宫切除，但宫颈没有被切除的妇女，也应定期做细胞学检查。

2.2 一般检查方法

2.2.1 传统宫颈涂片 为传统的宫颈细胞学检查，它的广泛应用，已在过去50年里成功地将宫颈癌的发病率和死亡率降低了约70%。采用妇科木质刮板取宫颈管内的上皮细胞，均匀地涂抹在玻片上；95%乙醇固定，巴氏染色。将宫颈上皮细胞进行固定、染色、显微镜下观察通常分为五个级别：Ⅰ级细胞正常；Ⅱ级有炎症表现；Ⅲ级有可疑恶性细胞；Ⅳ级有癌细胞，待证实；Ⅴ级有癌细胞。但由于涂片假阴性、漏诊率较高，已不再适应当今医疗服务的需要，逐渐被更先进的检查方法所替代。

2.2.2 液基细胞学检测方法1996年美国FDA批准了改善的制片技术-薄层液基细胞学开始使用，目前有Th in Prep法和Au toCy te Prep法。用毛刷取宫颈管内及鳞柱交界处细胞置于保存液中，然后经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与粘性碎片分开，细胞单个分布在样本中。这些单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色。由病理医生最后诊断。根据病变程度，按照TBS分类法，结果分为正常细胞、不典型鳞状细胞（ASCUS）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）及癌5种。

2.2.3 细胞学自动阅片系统 1995年FDA批准了两种设备--PAPNET系统（Neuromed ical System s Inc，Su ffern，NY）和AutoPap（NeoPath Inc，Redmond，Wash）系统。

PAPNET系统是一种神经网络交互作用装置，主要用于细胞学再筛查。阅读涂片时将一份由128个最严重细胞级别的视野组成的结果以磁盘形式返回，细胞学专家在高分辨率的电视屏幕前阅读这些视野，筛选最可能异常的视野。

AutoPap系统设计了一个质控设定分，是多种细胞学参数的综合评价指标，值变化在0～1之间，分数越高，假阴性的可能越大。

2.2.4 病毒学检测-HPV DNA检测法 人乳头状瘤病毒（HPV）被认为是宫颈癌发生的必要因素。因此，许多学者提出将检测HPV感染作为宫颈癌的一种筛查手段。目前HPV检测方法有细胞学法、斑点印迹法、荧光原位杂交法、原位杂交法、Southern杂交法、多聚合酶链反应（PCR）法和杂交捕获法。

纽约哥伦比亚大学在比较HPV检测法（HC-II）和传统巴氏涂片时，发现医生取材的HPV检测比巴氏涂片更敏感（84%比68%），更重要的发现是病人自己取材的HPV检测同巴氏涂片效果无差异（66%比68%）。我国医科院肿瘤研究所开展的一项多种宫颈癌筛查方法的比较研究[2]比较分析了目前宫颈癌筛查方法。医生取材HPV检测（HC-II）的灵敏度和特异度分别为95%和85%，病人取材HPV检测（HC-II）的灵敏度和特异度分别为83%和86%。医生取材HPV检测略优于液基细胞学，但统计无显著差异。

2.3 临床检查方法

2.3.1 肉眼观察 肉眼观察是用3%～5%冰乙酸溶液涂布于宫颈后直接观察宫颈上皮对醋酸的反应，病变区域变成白色。这种方法的试验研究已经在一些发展中国家开始起步，其在宫颈癌筛查中的价值有待于进一步评估。

2.3.2 阴道镜检查 在电子阴道镜高倍放大40倍下，观察宫颈癌前病变好发区表层的细微变化，对于宫颈癌及癌前病变的早期发现、早期诊断具有重要价值。当临床可疑或细胞学检查异常时往往建议进行阴道镜检查，阴道镜与细胞学合用可以减少假阴性的发生。先用棉签擦去宫颈表面及阴道内分泌物后，观察鳞柱交界及血管，再于宫颈表面涂3%醋酸溶液30～60s后镜下观察，出现白色上皮、镶嵌、点状与各种异型血管、脑回状改变为异常转化区。接着行碘溶液试验，柱状上皮、未成熟化生上皮、角化上皮、非典型上皮碘不着色为碘试验阳性区。有文献报道阴道镜诊断的敏感性及与组织学的符合率优于传统细胞学。一项随机双盲的人群筛查研究[2]表明，阴道镜的敏感度和特异度却低于薄层液基细胞学，有显著的统计学差异。

2.3.3 宫颈照相 宫颈照相是用特制的照相机将宫颈放大后拍摄照片，在短距离放大16倍投影读片。一般未接受过阴道镜检查训练者都可操作该技术，但读片需由有经验的医师进行，照片可永久保存。目前仅有一个公司（National Testing Labs）拥有该法的专利权，所有宫颈像片均由该公司阅读。

2.3.4 荧光镜检法 荧光镜检是继宫颈照相后发展起来的一种诊断技术。利用特定波长的光线照在宫颈上，组织发射的荧光强弱取决于细胞化学和组织结构的变化，癌前组织与正常组织比较具有不同的细胞结构，如血管增多、角蛋白改变等，以区分宫颈的瘤样病变（CIN）和不正常损伤。

3 宫颈癌早期筛查方法的比较分析

3.1 一般检查方法

3.1.1 巴氏涂片的准确性受许多因素的影响 由于传统宫颈细胞涂片在标本取材与制作上存在的诸多缺陷，如采取标本时需要诊断的上皮细胞没被取到玻片上，约60%～80%的标本在取材过程中被丢弃；涂片质量较差，背景中存在大量黏液、血液及炎细胞遮盖了上皮细胞，使得阅片者易产生疲劳感而影响正确判断；阅片者责任与经验不足等，使得筛查的假阴性率一直较高，据报道为15%～40%。

3.1.2 液基细胞学检测方法因细胞是均匀分散于样本中，故可制备多张相似的玻片，与常规制样方法比较，改善了样本的收集率并使细胞均匀地单层分布在玻片上，提高了发现低度和高度病变的敏感度，尤其是高度病变。自1998年以来，薄层液基细胞学技术引入中国，在我国山西宫颈癌高发现区的一次大规模普查中[2]，以阴道镜下宫颈四象限及颈管刮片活检结果为依据评价，Th inPrep 识别高度病变的灵敏度和特异度为87%和94%。

3.1.3 细胞学自动阅片系统

①PA PNET系统 许多研究已证明假阴性涂片可通过PAPNET检测出来。Kok等用常规法筛查了42,134份涂片，用PAPNET筛查了35,876份涂片，然后比较这两种方法，对于原位癌和浸润癌，PAPNET的检出率明显高于常规法，而且其准确性也均高于常规法。

②AutoPap系统 AutoPap在初筛、再筛和质控方面的应用已有许多报道，对AutoPap和常规筛查法的比较研究表明，在确诊未确定意义的非典型鳞状细胞（ASCUS）和低度鳞状上皮内病变（LSIL）时，AutoPap要优于常规法；此外AutoPap还可通过降低假阳性病例而提高诊断的特异度。AutoPap系统以初筛和质控相结合的形式运用，与细胞学技术人员单独诊断相比，对低度病变筛查的假阴性分数降低了40余倍，提高了细胞学家和病理学家的工作效率和准确性。这些新技术在提高筛查效果的同时，也增加了每张涂片的成本。普遍认为利用这些新技术筛查可以适当延长筛查间隔，实行不经常性筛查会更具经济性。

3.1.4 病毒学检测-HPV DNA检测法

①对于难以确定的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）和宫颈脱落细胞轻度病变作进一步的判断，是一种有效的再分类方法，它能将宫颈上皮内瘤变（CIN）从细胞学结果为未确定意义的非典型鳞状细胞/腺细胞（ASCUS/AGUS）中有效地检出，减少了阴道镜下活检明确宫颈癌前病变的数目，推荐临床上应用HPV检测处理可疑涂片。

②单独应用或与细胞学方法联合使用进行宫颈癌的初筛，HPV检测方法简单易行，尤其是病人取材HPV检测法，不论是在取样还是检测时均不需要医生的参与，病人按照标准要求操作，将取样器（棉签或刷子）插入阴道，直至遇到阻力（约6厘米），旋转4～6圈慢慢退出后放在盛有保存液的试管中，送实验室进行检验。这种方法在宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值，开辟了宫颈癌筛查方法的新领域。

③根据感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔,对于细胞学和HPV均阴性者，发病风险较低，可适当延长其筛查间隔，细胞学阴性而高危型HPV阳性者，发病风险度较高，对此类人群要定期随访。

④宫颈上皮内高度病变和癌症治疗后的监测。当然用HPV DNA检测筛查宫颈癌时还要注意HPV的流行是因人群而异，年轻妇女的感染通常为一过性，有研究表明HPV DNA检测的效果在较高年龄的女性最佳。目前对HPV检测的成本-效益分析及其在临床和人群中的应用还在探索中，它能否成为更合理的筛查手段以及能否最终降低浸润癌发病率和死亡率，尚需开展更多的研究工作。

3.2 临床检查方法

3.2.1 肉眼观察 该方法的优点是易于培训、费用低廉和快速可行，适于大人群筛查。缺点是灵敏度和特异度均相对较低，大约在50%～70%之间，筛出的病例大部分是浸润性癌和早期癌而非癌前病变。由于肉眼观察假阳性和假阴性均存在较高的问题，在条件允许的情况下应与细胞学联合使用。与细胞学相比，肉眼观察可靠性相对较低，但鉴于其经济性和可行性较好，在细胞学技术受限地区可作为宫颈癌粗筛的一种方法。

3.2.2 阴道镜检查 阴道镜检查的准确性通常受其自身及检查者的经验和技术水平影响。宫颈癌常发生在宫颈上皮的移行区，妇女绝经期前后，约有12%～15%宫颈上皮鳞柱交界上移至颈管内，而阴道镜难以观察到宫颈管内的病变，常造成假阴性，必要时作颈管刮术或锥切以协助诊断。尽管阴道镜检查在欧洲作为筛查方法被较多的使用，但大多数发达国家认为其特异性较低而不宜作筛查方法，在发展中国家则因其成本较高，又需要一定经验的专门技术人员，而无法作为筛查方法广泛应用。我国自行开发的电子阴道镜系统，因其影像清晰、色彩逼真、图象存取方便和操作简单等优点，在宫颈癌筛查和癌前病变随访观察中发挥了较大作用。

3.2.3 宫颈照相 巴氏涂片和宫颈照相两种筛选方法的比较研究表明，对高度病变者，巴氏涂片法检出率高于宫颈照相法，对低度病变者，宫颈照相法检出率高于巴氏涂片法。其他一些关于宫颈照相法的研究也得出同样结论：宫颈照相法高敏感度、低特异度的特点不适于单独用在宫颈癌的筛查，且无充分的成本效益性，故在筛查中仅作为辅助性角色，此法在国内外的宫颈癌筛查中很少使用。

3.2.4 荧光镜检法 该方法的优点是无创、无痛、简单快速，诊断的规则存在电脑软件内。曾有报道在细胞学异常的病例中采用荧光镜区分CIN和非瘤样病变，灵敏度和特异度分别为87%和73%。最近我国的一项研究中应用荧光镜检筛查高发区妇女宫颈癌及癌前病变[3]，其灵敏度为94%，特异度仅为9%。其原因在于前者是在有细胞学结果的基础之上进行诊断，具有一定的倾向性，后者则是在人群中筛选病例，设计是随机双盲的，客观性较强，表明荧光镜检目前还不能应用于人群筛查，有待于进一步发展。

[1]Parkin D,Bray F,Ferlay J,et al.Estimating the worla cancer burden：globcan 2000[J].int J cancer,2001,94：153-156.

[2]乔友林,章文华,李凌,等.山西子宫颈癌筛查方法的横断面比较研究[J].中国医学科学院学报,2002,24（1）：50-53.

[3]潘秦镜,李凌,乔友林,等.液基细胞学筛查宫颈癌的研究[J].中华肿瘤杂志,2001,23（4）：309-312.