利伐沙班对合并糖尿病的老年股骨粗隆间骨折术后下肢深静脉血栓形成的预防

翟志海，张 昆，高月彩，杨 明

股骨粗隆间骨折为创伤骨科中常见的老年髋部骨折类型，骨折后下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成是老年髋部骨折围手术期常见并发症之一。而对合并糖尿病的老年髋部骨折患者，由于受糖代谢紊乱基础疾病因素的影响常具有较高的DVT形成风险性。如果得不到积极有效的预防治疗，一旦发生DVT，血栓栓子脱落可导致严重的肺动脉栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)而危及生命，因此对老年糖尿病髋部骨折患者术后DVT的预防治疗在创伤骨科已日益受到广泛关注。

1 DVT形成的高危因素分析

1．1 糖代谢紊乱:DVT形成的三大致病因素为血流缓慢、静脉壁损伤及血液高凝状态［1］。糖尿病虽然不是DVT形成的独立危险因素，但是相关报道认为糖尿病、冠心病、高血脂是DVT形成的高发因素［2］。创伤应激以及骨折术后感染等因素可诱发酮症酸中毒(DKA)等急性糖代谢紊乱的发生，从而导致血管内纤溶酶原激活物抑制剂明显增多，引起血流缓慢、血液粘度及血液凝固性增加导致凝血过程明显增强;大量糖基化终末产物以及氧自由基的产生等因素均可导致血管内皮细胞受损，改变血管结构和功能的完整性。贾菊凤和吴娜［3］报道高血糖本身即可形成不可逆的糖化蛋白质，增加氧化损害的程度，造成血管内皮细胞损害，促进血栓的形成。对于合并糖尿病的老年股骨粗隆间骨折患者，合理的血糖管理是术后预防DVT形成的重要措施之一。

1．2 骨折创伤刺激:国内报道创伤骨折患者DVT的总发生率为12．4%［2］。合并糖尿病的老年股骨粗隆间骨折患者术前需一定时间的血糖调整以及卧床牵引治疗，因疼痛、卧床制动致使下肢肌肉泵功能减弱或消失，同时静脉内血流处于低剪切速率和低流状态，增加血液黏滞度;骨折部位局部静脉损伤，堆积的凝血因子激活凝血系统;骨折部位肿胀，压迫深静脉致使局部血流瘀滞;以及创伤后炎症反应促进炎症因子的释放等因素均可导致静脉血流缓慢、血液瘀滞，促进DVT的形成。

1．3 手术时间长短:李进［4］报道126例骨科大手术中手术时间＜30分钟、30～60分钟、＞60分钟，其中DVT的发生率为2．13%、29．79%、68．08%。手术时间过长，手术部位创面暴露时间就越久，炎症反应就越严重;手术创伤加重，术中出血量增加，导致术后感染机会增大等因素可使DVT的发生率增高。

1．4 麻醉方式及时间:Mira等［5］研究发现全麻可致下肢血流减少50%，从而有利于血栓的形成;全麻可使红细胞变形性减弱，血液黏滞度增高，这种增高可增加下肢DVT的发生。唐孝明等［6］报道持续硬膜外麻醉较全麻可减少DVT的发生率。有相关报道认为麻醉时间延长(＞3小时)为术后下肢DVT的危险因素，麻醉时间体现了术中下肢绝对制动时间，同时静脉血管内皮的损伤以及凝血系统的激活协同作用促使DVT的形成。

1．5 出血量多少:由于髋部股骨粗隆间骨折部位无法采用止血带等有效止血措施，手术、麻醉时间延长会引起术中出血量相对增加，增加对输血的需要，大量输血可使血小板数量增加，聚集性增强致使血液呈高凝状态，引起DVT的发生率增加。

1．6 手术方式选择:股骨粗隆间骨折手术内固定方式多样化，但对于合并有糖尿病的老年股骨粗隆间骨折患者，在手术方式选择上应首选股骨近端髓内钉-抗螺旋刀片(PFNA)内固定手术方式。PFNA是近年来治疗老年股骨粗隆间骨折较常用的一种髓内固定技术，随着PFNA技术操作标准化发展，在熟悉掌握该技术操作要点后可大大提高手术效率，缩短手术时间;PFNA内固定坚实，有利于早期接受活动锻炼，显著降低因长期卧床导致DVT形成和发生的高风险性。

2 抗凝药物治疗在老年糖尿病合并股骨粗隆间骨折患者术后预防DVT的应用

创伤骨科大手术围手术期DVT形成的高发期是术后24小时内，所以药物预防措施应尽早实施。徐斌和徐洪港［7］报道未进行预防性治疗的患者行骨科大手术后下肢无症状深静脉血栓的发生率高达40%～80%。因此术后抗凝药物的预防应用在老年糖尿病股骨粗隆间骨折患者的术后治疗中尤为重要。

2．1 传统用药:传统抗凝药由于存在某些缺点在临床应用中受到限制，比如低分子肝素(LMWH)需要皮下注射，不但增加患者痛苦，而且需要检测凝血机制，造成患者依从性较差，不便于出院后继续抗凝治疗。华法林作用易受多种因素的干扰，治疗窗口窄，作用不稳定，而且剂量难以掌握，应用过程需要密切检测某些特定凝血指标如国际化标准比值(INR)。

2．2 利伐沙班(Rivaroxaban)口服抗凝药物作用机制:利伐沙班是2008年在加拿大和欧盟获得上市批准的一种高选择性、直接抑制凝血因子Xa的口服药物。通过抑制凝血因子Xa，可中断凝血瀑布的内源性、外源性凝血途径，抑制凝血酶产生和血栓形成。其药动学、药效学参数受性别、年龄或体重的影响较少，与其他药物相互作用较少，每天固定1次剂量，不需要检测特殊血液指标等。

2．3 关于利伐沙班预防术后DVT的研究报告:骨科手术患者抗凝治疗预防DVT和肺栓塞研究的4项试验汇集分析显示［8－9］，利伐沙班可显著降低症状性静脉血栓栓塞(VTE)和死亡率的发生，并且达到有效预防DVT形成的同时未显著增加大出血发生风险。利伐沙班生物利用度可达80%以上［10］，快速起效(给药后2～4小时血药浓度达峰值)，终末半衰期为4～9小时(75岁以上老年人可达12小时)［10－11］，与药物之间相互作用小，双通道排泄［12］(2/3以原型从肾脏排泄［13］，1/3以无活性代谢物从肝脏代谢)，多次给药后无蓄积且不受药物影响，无需凝血功能检测。

2．4 创伤骨科大手术后凝血过程持续激活可达4周，术后DVT形成的危险性可持续3个月。有关研究建议利伐沙班口服抗凝药物应尽早进行，推荐每日1次剂量10mg，药物预防时间最短10天，可延长至11～35天。

3 展望

通过上述对合并有糖尿病的老年股骨粗隆间骨折患者有关DVT高危因素分析，在围手术期实施良好的血糖管理维持内环境的稳定防止急性糖代谢紊乱的发生;选择微创PFNA手术方式缩短手术及麻醉时间，减少术中损伤及出血量;同时重点在术后尽早给予应用口服抗凝药物-利伐沙班等措施积极回避DVT形成的诱因，一定程度上可防止预防DVT的形成发生，降低老年糖尿病髋部骨折患者的病残率和病死率。利伐沙班-新型抗凝药物因具备口服给药、高效、安全等特征日益成为创伤骨科大手术后抗凝治疗药物的理想选择;同时因其抗凝治疗作用窗口宽，与药物、食物相互作用较小等显著优点，在合并糖尿病的老年股骨粗隆间骨折患者术后预防DVT形成具有很好的应用治疗前景。

［1］ Salvati EA，Pellegrini VD，Sharrock NE，et al．Recent advances invenous thromboembolic prophylaxis during and after total hip replacement［J］．J Bone Jiont Surg(Am)，2000，82(2):252 －270．

［2］陆芸，马宝通，郭若霖，等．骨科创伤患者深静脉血栓危险因素的研究［J］．中华骨科杂志，2007，27(9):693 －698．

［3］贾菊凤，吴娜．老年糖尿病患者并发上腔静脉、头静脉血栓形成一例［J］．临床内科杂志，2004，21(9):580．

［4］李进．骨科手术后深静脉血栓形成的预防分析报道［J］．现代医药卫生，2007，23(4):521 －522．

［5］ Mira Y，Vaya A，Martinez M，et al．Hemorheological alterations and hypercoagulable state indeep veinthrombosis［J］．ClinHemorheol Microcirc，1998，19(4):265 －270．

［6］唐孝明，裴福兴，沈彬．麻醉对人工全髋置换术后深静脉血栓形成的影响［J］．骨与关节损伤杂志，2002，17(3):201 －202．

［7］徐斌，徐洪港．下肢术后深静脉血栓形成的风险因素分析［J］．中国骨伤，2008，21(11):855 －857．

［8］ Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al．Extended durationrivaroxabanversus shot－term enoxaparinfor the prevention of venous thromboembolism after total hip arthrolasty:a double-blind，randomised controlled trial［J］．Lancet，2008，372(9632):31 － 39．

［9］ LassenMR，Ageno W，Borris C，et al．Rivaroxbanversus enoxaprinfor thromboprophylaxis after total knee arthroplasty［J］．nEngl J Med，2008，358(26):2776 －2779．

［10］ Kubitza D，Becka M，Wensing G，et al．Safty，pharmacodynamics，and pharmacokinetics of BAY 59 － 1939:anoral，direct Factor Xa inhibitor:after multiple dosing inhealthy male subjects［J］．Eur J ClinPharmacol，2005，61(12):873 － 880．

［11］ Garcia D，Libby E，Crowther MA．The new oral anticoagulants［J］．Blood，2010，115(1):15 －20．

［12］ Weinz C，BuetehornU，Daehler HP，et al．Pharmacokine of BAY 59－ 1939:anoral，direct Factor Xa inhibitor:inrats and dogs［J］．Xenobiotica，2005，35(9):891 －910．

［13］ Lang D，Freudenberger C，Weinz C．Invitro metabolism of rivaroxaban，anoral，direct factor Xa inhibitor，in livermicrosomes and hepatocytes of rats，dogs，and humans［J］．Drug Metab Dispos，2009，37(5):1046 －1055．