高原颅脑创伤的研究进展

朱海涛，林江凯

颅脑创伤(traumatic braininjury，TBI)是一种临床常见的多发病，随着社会经济的发展，高速交通工具的应用更为普及，建筑业高速发展，以及新兴的各种快速、刺激的体育运动，使TBI的发生率呈持续升高的趋势。据世界各国不同时期的统计资料显示［1－2］，TBI的发生率居创伤的首位，或仅次于四肢骨折，占全身各部位创伤的9% ～21%，但致死率及致残率均处于首位，而在战时TBI的发生率更高［3－4］。

高原在医学上定义有别于地理学概念，是指海拔3 000m以上的地区。世界上长期居住在高原地区的人口超过了1．4亿，加上流动人口将达到5亿左右［5］。青藏高原是世界上最高的高原，常住人口就超过了1000万［6］，依照我国国情，十分有必要加强对高原人群健康的关注。而高原地区空气稀薄，大气氧分压低，致使人体的肺泡气及动脉血中氧分压也随之降低，引起机体低氧。长期生活于高原环境，大脑的发育、结构和功能都可能会出现相应的改变以适应高原低氧环境［7－9］。快速进入高原或长期处于高原低氧环境中，个体适应能力不足或代偿反应过度，就很可能发生急、慢性高原疾病［10］。随着社会及交通的发展，经济水平的不断提高，前往高原地区开发和旅游的人口逐年增多，高原TBI也成为严重威胁常住及进驻高原地区人群生命健康的急性病之一［11］。而高原环境下的TBI具有其特殊性，其有别于平原的病理生理机制目前仍然所知甚少，致使现在临床上的相关治疗多参考平原地区经验，需要我们进一步深入研究和探讨。

1 高原TBI的临床流行病学特点

目前缺乏高原颅脑创伤的全面系统的流行病学调查资料。据西藏高原部分地区调查显示，颅脑创伤患者中男性占82．6%，女性占 17．4%;藏族占 35．8%，汉族占 64．2%;以20～50岁年龄段居多，占80%以上。颅脑创伤以轻型居多，占61．5% ～91%，中重型次之，占5．6% ～15．4%，其中重型颅脑损伤死亡率为12．65% ～33．9%［12］。因受西藏高原自然环境及交通不便的影响，有许多重危患者在抢救或转院途中已死亡，未能计入统计分析，实际中重型颅脑损伤及死亡率可能更高。高原TBI主要的致伤原因以车祸伤(49．5%)、打击伤(21．5%)、坠落伤(19．4%)为主，其次还包括火器伤、摔伤、砸伤等［12］。

2 高原TBI的临床研究

目前高原TBI的临床治疗主要参照平原地区的治疗经验，伤后或术后以给予吸氧、脱水剂、止血剂、抗生素、激素、健脑催醒剂、维持水电解质平衡及营养支持等平原常规治疗手段为主［13－14］。近些年来高原地区开始应用高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)进行辅助治疗，取得较好效果［15］。

3 高原TBI的实验研究

目前，国际对急性高原病、高原脑水肿、高原肺水肿等主要的高原疾病的实验研究较多，而对高原颅脑创伤的实验研究还比较少，偶有零星报道［16－17］，致使高原TBI有别于平原的病理生理机制目前仍然所知甚少。基于我国国情，国内对高原颅脑创伤的实验研究做了一些有益的初步工作。笔者对其实验动物模型、相关生化影响因素、物理监测技术等方面进行叙述。

3．1 高原TBI的实验动物模型 目前见报道的实验动物有大鼠、小鼠、兔、犬、小型猪等，不同类型的实验动物有各自的优点，可以进行不同指标的观测，根据实验目的进行合理选择。大鼠、小鼠等小动物体型小，易于同时大批量观察，节省实验时间;大动物形体较大，生理、解剖等更接近于人类，有利于CT、MRI等影像学观察。文献报道的高原TBI模型类型较多，没有统一的标准，可以根据不同的实验设计和目的应用不同的模型。

3．1．1 高原开放性颅脑损伤 去除部分颅骨但保持硬脑膜的完整，采用垂直打击杆通过骨窗自由落体垂直打击脑组织，造成开放性颅脑损伤［16，18－19］。此类创伤模型的制作简单易行，并且伤情较稳定，易于复制，可重复性较强，是目前高原颅脑创伤实验研究应用最多的创伤模型。

3．1．2 高原闭合性颅脑损伤 通过液压打击装置导致闭合性颅脑损伤［20］，该模型从打击部位可分正中液压模型和侧位液压模型，致伤力定量准确，可以直接反映脑组织所受压力，复制出轻、中、重各型颅脑创伤，并且能产生局灶性脑损伤或广泛性脑损伤、硬膜下血肿、血脑屏障功能障碍等。另外，可采用动物自体动脉血注射入颅内脑组织造成闭合性颅内血肿［21］，注血量及注血部位可以根据模拟伤情的特点及程度进行调整。

3．1．3 高原火器性颅脑损伤 通过民用射钉枪紧贴致伤点头皮垂直射击致颅脑盲管伤［22－23］，或用53式滑镗枪前额部冠状向致贯通伤［24］，或用国产5．80mm弹道枪致右颞额浅部贯通伤［25］，或用8#军用雷管置于正上方距动物头部18cm处引爆致伤［26］。此类模型比较特殊，具有较好的军事医学研究前景。

3．2 与高原TBI有关的生化因素 以往大量的实验研究表明，引起TBI继发性脑损伤的因素有很多，包括缺血缺氧、血脑屏障破坏、免疫炎症反应、铁离子、血浆蛋白、氧合血红蛋白、凝血酶、细胞外钙离子、线粒体损伤、兴奋性氨基酸、氧自由基及其他诸多因素的参与［27－29］。而在高原环境下，哪些因素可能参与了加重高原TBI继发脑损伤需要进一步探索，并且可以将这些因素作为评价高原TBI继发脑损伤严重程度的指标，或者进行干预，对指导临床救治大有裨益。

3．2．1 基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)MMP-9是多种锌离子依赖性酶组成的酶系家族中的成员，能够分解胶原、层黏连蛋白、纤连蛋白等细胞外基质的蛋白成分。有研究表明MMP-9能促进脑创伤后脑水肿等继发脑损伤的形成［30］。Hu等［16］发现高原 TBI脑组织中 MMP-9的表达增加，通过高压氧预适应可以降低高原TBI后MMP-9的表达，减轻继发脑损伤。

3．2．2 白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，存在于细胞质中。当血脑屏障及神经细胞均受损后，NSE能够从胞质中渗出到细胞间隙及血管中。有研究表明NSE与原发脑损伤的严重程度相关，并能定量预测TBI后期神经功能障碍及死亡率［31］。Goodman等［17］发现小鼠 TBI后在低压低氧环境下，血浆中IL-6、IL-8、NSE的浓度显著高于平原环境，同时小鼠脑组织中的IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)的水平也较平原高。

3．2．3 中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophilelastase，NE)NE是中性粒细胞即多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte，PMN)活化后释放的一种弹性蛋白酶。脑组织损伤后，在IL-8、IL-1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等趋化因子作用下，PMN向损伤部位浸润，释放出大量的NE进一步加重脑组织的损伤。有研究发现大鼠高原TBI后NE水平明显高于平原［19］。NE抑制剂西维来司钠可以降低大鼠高原TBI脑水肿程度，减轻脑损伤［19］。

3．2．4 血浆肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)、降钙素基因相关肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)ADM是从人的嗜铬细胞瘤组织中提取的一种舒张血管的血管活性肽。CGRP是体内最强的扩血管物质和内皮素的拮抗剂，它能显著增加脑缺血后脑血流，减少缺血性脑损伤范围。有文献报道［32］ADM、CGRP参与了急性重症脑功能损伤的发生发展过程，对损伤时脑组织起代偿性保护作用;血浆中ADM、CGRP值亦可间接反映脑损伤程度。

3．2．5 S-100蛋白 S-100蛋白是一种分子量为21kD的酸性钙结合蛋白，由2个亚单位组成，即S-100α和S-100β，其中S-100β为神经组织所特有。S-100主要存在于神经胶质细胞，参与神经细胞的生长、分化、代谢调节等。有文献报道高原急性重症脑功能损伤患者血清中S-100的含量与脑损伤程度呈正相关［33］。

3．2．6 血管性血友病因子(vWF)vWF被认为是血管内皮细胞损害的标志物。有文献报道高原大鼠TBI血清中vWF含量增加，颅脑损伤后微循环的破坏更加严重［20］。

3．3 高原TBI物理监测技术 现今，各种物理监测技术飞速发展，通过微创或无创监测技术观察创伤后继发脑损伤，使我们对病情的了解更加系统和直观，且包括颅内压、脑组织氧分压、局部脑组织血流量、脑组织微透析、脑电图等颅脑的床旁多模式监测(multimodal monitoring)在世界上许多的重症监护中心开始广泛开展［34］。同时，这些技术可以运用于高原TBI的监测中，有利于提高我们对高原TBI特殊的病理生理的认识和理解。

3．3．1 脑组织氧分压(braintissue oxygenpressure，PbtO2)PbtO2是指氧从毛细血管克服弥散阻力到达线粒体这一弥散通路上物理性溶解的氧的压力，其高低直接与脑组织细胞水平的氧利用有关，能够比较直接地反映脑氧代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2)，判断脑组织低氧状况。随着电子和光纤技术的发展，通过微创方法在大脑内局部待测区域置入微型电极就可以直接探测局部脑组织氧分压，进而反映脑组织氧供情况，具有直接、简便、安全、易操作等特点，正逐渐被应用于重症床旁脑监护，指导临床救治。有文献报道，高原 TBI后 24 小时，大鼠的 PbtO2明显低于平原［23，35］。

3．3．2 局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)激光多普勒血流仪(laser doppler flowmetry，LDF)是一种非常敏感的无创微循环血流量监测方法。它通过发射单频低能激光穿透待测组织，然后经过传感器接受反射激光，测量组织血液中流动的红细胞对激光的散射所产生的多普勒频移量来获取血流的速度，从而达到监测血流量的目的。LDF的组织微循环血流监测功能是超声等血流监测技术不能相比的，因而更适用于脑、皮肤等组织的微循环血流监测。通过LDF监测大鼠局部脑组织血流发现，高原TBI后24小时的rCBF 较平原明显降低［35］。

3．3．3 听觉脑干诱发电位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)BAEP是一项脑干受损较为敏感的客观指标，是由声刺激引起的神经冲动在脑干听觉传导通路上的电活动，能客观敏感地反映中枢神经系统的功能。BAEP记录的是听觉传导通路中的神经电位活动，反映耳蜗至脑干相关结构的功能状况。有文献报道大鼠高原TBI后早期与平原比较，各波潜伏期及波间潜伏期明显延长，以伤侧Ⅲ波以后各波潜伏期延长最为明显，平、高原两组之间Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期及Ⅰ～Ⅴ波波间潜伏期的差异显著［22］，表明高原TBI后早期脑干功能抑制更严重。

3．3．4 颅内压(intracranial pressure，ICP) Querfurth 等［36］报道一种新的无创ICP测量方法，即视网膜血管血压测定法(ophthalmodynamometry，vODM)。此方法虽然还未在临床上应用，但是在珠穆朗玛峰上证实此法的有效性，对于ICP监测具有较好的应用前景。

综上所述，高原缺氧环境下发生的急性颅脑创伤可能较平原严重，如果创伤前伴有其他高原特发疾病，将致使TBI病情表现更加复杂和严重，治疗更加棘手。目前国内乃至国际对高原颅脑创伤的实验研究还比较薄弱，对它的病理生理机制了解也十分有限。高原TBI发生后，脑的结构、神经元的组织病理表现是否发生改变，与平原有何区别;颅内压、脑血流、脑组织氧分压、脑细胞微环境的代谢及生化等生理、生化状况将会产生哪些变化，哪些又会不同于平原。这些都需要我们进一步深入的研究探讨，以更加了解高原TBI的病理生理机制，为更加直接有效的临床治疗提供理论基础。而我国高原地区地理位置突出，面积广阔，人口众多，对高原颅脑创伤进行深入研究意义重大。

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