化疗药物周围神经毒性的中西医治疗研究

2011-03-31霍介格王小宁

长春中医药大学学报 2011年6期

胡莹，霍介格，王小宁*

(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210029;2.江苏省中医药研究院，江苏南京 210028)

化疗导致的周围神经毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是临床常见的药物剂量限制性不良反应，具有明显神经毒性的化疗药有烷化剂、长春碱类、铂类、紫杉类、氟尿嘧啶类和硼替佐米等,CIPN多数在治疗早期出现[1]。探讨化疗药物神经毒性的机制及其防治措施已成为肿瘤治疗中的研究热点。

1 常见的致CIPN药物及临床特征

长春新碱(Vincristine,VCR)致CIPN的发生率为57%～100%。发生率与单剂量及总剂量有关。表现为先出现振动感低下，然后由指尖开始向心性发展的麻木感，伴有腱反射等深反射减弱或消失。紫杉醇类包括紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)与多烯紫杉醇(Docetaxel,DOC)，致CIPN的发生率与剂量呈正比，主要表现为手足麻木疼痛、腱反射消失。运动神经病变主要发生于近端肌肉,3或4级运动神经病变的发生率为2%～10%。其他神经毒性包括自主神经病变、关节痛和肌肉痛、惊厥、一过性脑病。铂类药物在周围神经浓度高，可激活细胞周期蛋白D1和细胞内的信号转导通路的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的蛋白质，引起细胞周期的开始和代偿激活的神经元细胞凋亡[2]。CDDP和奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA)所致CIPN呈剂量依赖性[3]，一般在接受CDDP累积剂量超过300 mg/m2后，患者开始出现症状，包括感觉异常、四肢麻木、腱反射消失、肌肉痉挛、振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降、共济失调等。当Taxol联合铂类时,神经毒性有协同作用。主要临床特征是肢端呈手套或袜子状的麻木、灼热感,振动感下降，深腱反射消失，进一步发展则可产生运动神经受损[4]。硼替佐米(Bortezomib)[5]积累在背根神经节细胞,打破线粒体介导的钙(++)的动态平衡，神经营养因子代谢的变化导致CIPN的发病。

2 现代医学治疗方法研究

CIPN的治疗应基于两个支柱：预防(剂量调整和神经保护)和症状缓解。其他药物也有初步研究，但需要证实，包括谷氨酰胺(glutamine，Gln)，谷胱苷肽(GSH)，N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)，奥卡西平(Oxcarbazepine)、氨磷汀(Amifostine)和扎利罗登(Xaliproden)等[6]。然而，CIPN有效的治疗，至今尚未被发现。

神经保护剂包括营养因子，抗氧化剂，螯合剂和抗惊厥。神经生长因子(nerve growth factor,NGF)家族包括脑源性神经生长因子(BD-NF)，神经营养因子3和4(NF-3,NF-4)。体外和鼠体内试验都证明NGF可保护由VCR或Taxol引起的神经损害[7]。此外，在诱导NGF合成中提出了乙酰-L-肉碱(ALCAR)，动物实验已证明其神经保护效果[8]。另一方面，抗氧化剂的CIPN预防作用仍然是研究的主要领域之一。Amifostine是广谱细胞保护剂，其活性成分WR-1065可结合并灭活氧自由基化的铂类及烷化剂,保护正常组织(骨髓，外周神经，心脏以及肾)免受烷化剂、铂化合剂、紫杉类、蒽环类的细胞毒效应,而不影响抗肿瘤的细胞毒性[9]。Gln为内源性抗氧化剂，它的前身NAC也在被评估潜在的CIPN神经保护作用。一些研究已经证明临床疗效，硫辛酸[10]在临床及实验上，或联合恩再适可显著改善恶性肿瘤化疗后的周围神经症状。化疗联合促红细胞生成素(EPO)[11]治疗可防止或逆转不同的CIPN。研究表明,维生素E[12]也能削弱CIPN发展。在CIPN对症治疗上，症状缓解效果仍有限。

3 中医学治疗方法研究

3.1 辨证治疗本病的治疗主要有益气活血、益气温阳、温经通脉、扶正散结等方法。中医认为“麻为血虚，木为气虚，既麻又木为气血两虚”，益气活血法[13]对CIPN有治疗作用，使用神经妥乐平注射液肌肉注射时加用益气活血中药治疗，神经毒性发生率降低。黄芪桂枝五物汤[14]能益气补虚、温阳通络，与OXA同时使用,对比口服甲钴胺片及维生素,在感觉神经毒性发生率方面有显著性差异。崔慧娟等[15]报道在用OXA化疗同时静脉给予黄芪注射液后CIPN发生率减低。当归四逆汤加味联合钙镁合剂[16]预防性应用能降低OXA神经毒性的发生率。川芎嗪[17]功效活血化瘀，有预防CIPN的作用。朱琳等[18]自拟扶正散结方联合化疗对40例胃癌患者进行临床观察，化疗组单纯接受FOLFOX方案，治疗组在化疗基础上加服扶正散结方。2个周期后，治疗组神经毒性不良反应明显轻于化疗组。

3.2 其他疗法温针灸具有温通经脉、行气活血的作用[19],对OXA所致CIPN的治疗有一定作用。李新[20]观察针刺手三里、足三里穴防治不同病种，因不同化疗药物引起外周神经病变的临床疗效。近期多位学者提出含有温经通络、活血化瘀作用的药浴对于CIPN的治疗具有安全、起效快的特点。娄彦妮等[21]自拟通络散外用洗、浸，减轻患者不良反应程度明显。杨中等[22]报道中药泡洗也同样可防治OXA所致神经毒性。

4 结语

恶性肿瘤的药物治疗研究虽已取得很大进展，但临床仍存在药物选择范围小，疗效欠佳等问题，许多化疗患者不得不承受着神经毒性带来的痛苦和不便。目前，在治疗CIPN中尚无特效药物。要改善肿瘤患者生活质量，中西医结合治疗尤为重要。

[1]Velasco R,Bruna J.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:an unresolved issue[J].Neurologia,2010,25(2):116-131.

[2]Scuteri A,Galimberti A.Role of MAPKs in platinum-induced neuronal apoptosis[J].Neurotoxicology,2009,30(2):312-319.

[3]Tofthagen C,McAllister RD,McMillan SC.Peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin[J].Clin J Oncol Nurs,2011,15(2):182-188.

[4]Tofthagen C,Overcash J,Kip K.Falls in persons with chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Support Care Cancer,2011(5):10.

[5]Argyriou AA,Iconomou G,Kalofonos HP.Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma:a comprehensive review of the literature[J].Blood,2008,112(5):1593-1599.

[6]Wolf S,Barton D.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies[J].Eur J Cancer,2008,44(11):1507-1515.

[7]Cavaletti G,Marmiroli P.The role of growth factors in the prevention and treatment of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity[J].Curr Drug Saf,2006,1(1):35-42.

[8]Engle DB,Belisle JA.Effect of acetyl-l-carnitine on ovarian cancer cells' proliferation,nerve growth factor receptor (Trk-A and p75) expression,and the cytotoxic potential of paclitaxel and carboplatin.[J].Gynecol Oncol,2009,112:631-636.

[9]Kouvaris JR,Kouloulias VE,Vlahos LJ.Amifostine:the first selective-target and broad-spectrum radioprotector[J].Oncologist,2007,12(6):738-747.

[10]付晓瑞,董旭辉,孙振昌,等.硫辛酸联合恩再适治疗化疗药物致周围神经病变的疗效观察[J].中国全科医学,2010,13(11):1232-1233.

[11]Kassem LA,Yassin NA.Role of erythropoeitin in prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Pak J Biol Sci,2010,13(12):577-587.

[12]Argyriou AA,Chroni E.Vitamin E for prophylaxis against chemo-therapy-induced neuropathy:a randomized controlled trial[J].Neurology,2005,64:26-31.

[13]孙一予,贾英杰,黄敏娜,等.益气活血法治疗化疗后外周神经病变20例临床观察[J].新中医,2008,40(7):24-25.

[14]胡广银,江瑾.黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂神经毒性观察[J].现代中西医结合杂志,2010,19(11):1350.

[15]崔慧娟,李欧静,谭煌英,等.黄芪注射液防治含奥沙利铂化疗方案所致神经毒性效果的临床观察[J].药物不良反应杂志,2009,11(4):249-252.

[16]吴海良,田静.当归四逆汤加味联合钙镁合剂预防奥沙利铂神经毒性的临床观察[J].肿瘤基础与临床,2008,21(2):162-163.

[17]刘展华,吴玉生,谭开基,等.川芎嗪预防奥沙利铂致神经毒性反应14例[J].实用中医药杂志,2003,19(11):575.

[18]朱琳,陈玉超.扶正散结法结合OLF方案治疗晚期胃癌的临床研究[J].云南中医中药杂志,2009,30(6):7-8.

[19]田艳萍,张莹,贾英杰,等.温针灸对奥沙利铂化疗后外周神经毒性的疗效观察[J].江苏中医药,2010,42(3):631.

[20]李新.穴位注射治疗化疗后周围神经病变临床观察[J].光明中医,2010,25(9):1673-1674.