从GLP-1论中医健脾法治疗Ⅱ型糖尿病

付倩雨,指导:胡齐鸣

(1.江西中医学院,江西南昌330006;2.江西中医学院附属医院,江西南昌330008)

糖尿病是一种由多种环境和遗传因素联合作用而导致的高血糖状态的全身慢性代谢性疾病。糖尿病的发病率正在逐年增加,现在我国20岁以上的成年人Ⅱ型糖尿病患病率为9.7%,成年人糖尿病总数达到9 240万,已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤之后的第3位威胁人类健康的主要疾病。现代医学GLP-1的发现虽然时间不长,但在Ⅱ型糖尿病临床研究中取得显著成果,如有效降糖、减轻体质量和减少低血糖发生等。中医药辨证治疗对GLP-1的影响报道尚不多见,但胰腺功能属于中医脾胃范畴,健脾法在糖尿病治疗中占有主要地位,其临床应用广泛并得到中医界名家的推崇,并且疗效确切。本文就GLP-1作用机制和中医药健脾法治疗糖尿病理论依据作出论述,并试就其二者内在联系和相关影响作出浅述。

1 GLP-1降低血糖的多重机制

从1902年Bayliss和Starling发现并命名的胃肠激素——分泌素(也叫促胰液索),至今为止,已发现40余种胃肠激素或胃肠调节肽。胃肠激素最初被认为是仅作用于消化道来调节生理功能,然而越来越多的研究表明,它也可以参与中枢神经系统和神经内分泌系统对生理活动起调节作用。肠促胰岛素(incretin)是影响血糖控制的胃肠激素,最早发现于1900年。这类物质存在的假说是基于一个现象,即:口服葡萄糖激发的胰岛素释放总量是等量葡萄糖静脉内给药所激发的胰岛素释放总量的2～3倍。这就意味着,肠促胰岛素能放大葡萄糖的信号,刺激葡萄糖依赖性的胰岛素释放。提出了胃肠-胰岛轴的概念。

GIP和GLP-1虽然都具有肠促胰岛素作用,但二者仍有区别。目前,有多项研究评价了Ⅱ型糖尿病患者GLP-1和GIP的分泌情况。结果表明,在基础和餐后状态下,Ⅱ型糖尿病患者的循环GIP水平正常或升高[1]。然而,Ⅱ型糖尿病患者或IGR患者的GLP-1血浆水平显著降低[2]。另外,也有多项研究评价了Ⅱ型糖尿病患者对输注外源性GIP和GLP-l的反应。Nauck等[3]研究结果表明,与健康受试者相比,Ⅱ型糖尿病患者中GIP的促胰岛素分泌反应降低了54%;而GLP-l的促胰岛素分泌反应与健康受试者相似,并且同样保存了抑制胰升糖素分泌作用。随后,另一项研究[4]也表明,在Ⅱ型糖尿病患者中外源性GLP-l输注可促进胰岛素分泌、抑制胰升糖素分泌和延缓胃排空。由此可见,Ⅱ型糖尿病患者的GIP分泌没有显著异常,但β细胞对GIP反应显著下降,GIP的肠促胰素效应减弱。而GLP-1的促胰岛素分泌作用依然完整,只是餐后的GLP-1分泌水平不足,外源性GLP-l输注仍可发挥促胰岛素分泌作用并且可以抑制胰升糖素分泌。GLP-1除在血糖调控方面作用外还具有许多其他重要的作用。因此,近几年来,GLP-1成为治疗糖尿病备受关注的一个激素。

GLP-1是一种含有30个氨基酸的肽类激素,在餐后食物刺激下,由回肠与结肠段黏膜层的L细胞分泌,释放入血,再与胰岛β细胞膜上的特异受体结合发挥其生理效应。GLP-1受体为G蛋白偶联受体,广泛分布于多种组织,包括胰腺管,胰岛,甲状腺C细胞,肾脏,肺,心脏,胃肠道,皮肤,脑垂体以及周围与中枢神经系统的复杂区域,包括下丘脑,海马和大脑皮层[5],从而决定了GLP-1的多效性。目前研究显示GLP-1具有下列生理功能:1)增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌;2)刺激β细胞增生和再生,抑制β细胞凋亡从而增加β细胞的数量;3)抑制胰高血糖素的分泌:4)抑制肝糖生成,但不会引起严重低血糖;5)抑制餐后胃肠道动力及分泌功能;6)降低食欲,减少食物的摄入;7)对神经细胞具有保护作用[6]。

天然GLP-1的稳定性较差,体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)可将其迅速降解,半衰期仅为1～2 min,限制了其临床应用。因此科学家们提出了在Ⅱ型糖尿病患者中增强GLP-1作用的2种不同策略:合成长效GLP-l类似物以增加GLP-l活性,或抑制DPP-IV作用以阻止DPP-1V对内源性GLP-l和GIP的降解。当前,应用临床的已有多种DPP-IV抑制剂如西格列汀、维格列汀等在临床应用。而应用于临床的GLP-1受体激动剂有2种:一种是基于exendin-4(GLP-1类似物)的受体激动剂艾塞那肽;一种是人GLP-1类似物利拉鲁肽。由于传统治疗方法不能阻滞糖尿病发展,所以GLP-1类似物将势必是今后糖尿病治疗的一个新方向。

2 健脾法治疗糖尿病的理论依据

糖尿病在中医属于消渴的范畴。消渴之名首见于《内经》。消渴是以多饮、多食、多尿、身体消瘦,或尿浊、尿有甜味为特征的病症。中医认为消渴病是由于禀赋不足、饮食失节、情志失调、劳欲过度等原因引起,病变脏腑以肺、胃、肾为主,以阴津亏虚,燥热偏盛为基本病机的疾病。其中饮食失节又被认为是现代生活方式患Ⅱ型糖尿病最为主要的原因。而且从20世纪70年代,中医对糖尿病的认识逐渐突破传统的阴虚燥热之说,对其病因病机,提出“气虚致消”“脾虚致消”“瘀血致消”“肝郁气滞”“痰浊阻络”“毒邪伤络”等一些较之以往不同的学说,其中有尤以“脾虚致消”在近年被越来越多医家接纳。这与近几年西医对肠促胰岛素的研究有接近和吻合之处。并且中医历史上亦有许多医家从脾胃阐述消渴的发病和治疗。

《灵枢◦五变》篇说:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”指出了五脏虚弱是发生消渴的重要因素,既言五脏,脾当然在其中。《素问◦奇病论》曰:“脾瘅,此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”脾胃被肥甘化热所滞,失其健运,为消渴发病的关键。《素问◦阴阳别论篇》谓:“二阳结谓之消。”说明邪气郁结与二阳,脾胃受病,可发生消渴病。《素问◦气厥论篇:》言:“大肠移热于胃,善食而瘦。”《灵枢◦师传篇》曰:“胃中热则消谷,令人悬心善饥。”《金匮要略》针对胃热致消首创白虎加人参汤等治疗方剂,至今为治疗消渴的有效方药。《慎斋遗书◦渴》中云:“盖多食不饱,饮多不止渴,脾阴不足也。”《类证治裁◦三消论治》云:“小水不臭反甜者,此脾气下脱症最重。”以上均说明脾胃与消渴的发病关系密切。

高血糖是糖尿病的共同特征和临床诸症产生的根源,临床辨证亦应围绕“血糖”展开。现代医学中的“糖”作为人体生命活动的基本物质,应属中医学水谷精微的范畴。人体的胰岛素对于葡萄糖而言,属脾的运化水谷、转输和“散精”。《素问◦经脉别论》曰:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。水精四布,五经并行。”指出水谷精气在体内的输布过程。饮食物入胃,经胃的受纳、腐熟及通降作用下传于小肠,经过小肠的泌清别浊,化为清和浊,其中清者上行输送于脾,经脾对精微的游溢布散和传输,上归于肺,肺主清肃而司治节,肺气运行,通调水道,下输膀胱,如此则水谷四布,外而布散于皮毛,内而灌输于五脏之经脉。整个饮食消化的过程中,脾胃作用至关重要,二者之间相互影响。其中脾胃的受纳运化贯穿于整个过程之中。脾胃属土,居于中焦,胃纳脾运,化生精微,养五脏,灌溉四旁。反之,脾虚失健,诸症丛生。脾主水谷运化,脾气亏虚,健运失职,精微滞于血脉,见血糖升高。脾胃五行属土,脾土亏虚,水无所畏,肆意横流,故小便多。脾胃五味主甘,脾气失健,升降失常,水谷精微,直驱膀胱,见小便味甘。脾为胃行津液,脾气亏虚,胃津无源,虚火内生,见消谷善饥;脾为气机升降之枢,脾胃既伤,枢机滞塞,津不上乘,见口渴多饮;脾主肌肉四肢,脾虚不运,精微散失,肌不得充,脏不得养,见乏力萎靡,身体赢瘦[7]。由此可见脾胃功能一旦出现问题。体内的精微和津液不能正常输布,故体内阴津亏虚,阴虚生内热,故燥热偏盛;另一方面,精微和津液由于不能正常输布,故停留在体内,形成各种病理产物,日久郁而化热,故以阴虚为本,燥热为标。

近年来,随着对GLP-1的研究的不断深入,发现其与中医基于脾胃理论,从脾胃论治消渴病的思想不谋而合。GLP-1是由小肠内L细胞分泌的肠促胰岛激素,在中医理论原则的指导下,食物的消化和吸收过程中,小肠泌别清浊,将精微物质留于体内,排出糟粕。脾胃的运化,贯穿于整个食物消化吸收的过程中。脾所运化的精微物质大部分来源于小肠的泌别清浊功能,一旦小肠功能受损,势必会延及脾胃。GLP-1由肠分泌,广泛作用于胃肠道等许多组织,以及其抑制餐后胃肠道动力及分泌功能,降低食欲减少食物的摄入等多样的生理功能都很好的证明了脾胃肠三者之间的这种联系,因此中医在Ⅱ型糖尿病的治疗中重视脾胃肠是十分必要的。

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