男性与宫颈癌发病高危因素研究*

马丽华综述,古扎丽努尔⋅阿不力孜审校

(新疆医科大学附属肿瘤医院妇外五科,乌鲁木齐 830011)

宫颈癌(cancer of cervix)是全球妇女中最常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于乳腺癌,在世界范围内居女性恶性肿瘤第2位,在发展中国家和地区则居第1位[1]。据世界卫生组织(WHO)报道,全世界每年大约有50万宫颈癌新发病例,其中80%的病例发生在发展中国家。我国每年新发病例14万,约占世界宫颈癌新发病例的28.8%,为我国妇女生殖道恶性肿瘤第1位[2]。近50年来,国内外广泛开展了巴氏涂片和宫颈癌普查、普治工作,使宫颈癌发病率及病死率均有明显下降,但近年来随着一些地区人乳头瘤病毒(HPV)感染率的上升和社会生活的变化,宫颈癌的发病率有明显上升趋势,且近20年的发病明显呈年轻化趋势[3]。国内外在宫颈癌的病因学方面做了大量的工作,很多研究表明男性因素明显增加罹患宫颈癌的危险性[4],男性不健康的性行为、避孕方式、阴茎人乳头瘤病毒的感染、包皮及前列腺因素、文化程度与经济收入、生活习惯、职业等可通过各种途径影响妇女宫颈癌的发生、发展及预后等,因此男性在妇女宫颈癌的发生及发展中的作用不可忽视。本文就近年来有关男性与宫颈癌发病高危因素及预防措施进行综述,为更好的实施预防工作提供依据。

1 行为因素

1.1 男性性行为 目前多个研究认为宫颈癌是性传播疾病,因为其主要的病因HPV可通过性传播,因此性行为在宫颈癌发病及其干预中起重要作用。国内外多个研究证实[5]男性有多个性伴侣或有患宫颈癌的性伴侣、性生活频繁、性卫生不良、患有阴茎癌、前妻患有宫颈癌等可增加其妻子患宫颈癌的危险性。Gature等[6]在研究中发现宫颈癌患者中51.2%有多个性伴侣,男性和配偶有多个性伴侣可增加HPV感染的概率及宫颈癌的发生,避免性生活混乱,可以降低宫颈癌的发病率。泰国的一个研究显示[7],男性在青春期及20～30岁期间与妓女有过性关系,其妻子发生宫颈癌的可能性明显增加。江西靖安县高发区调查已婚妇女24633人,并进行防癌效果预测,结果显示在人群中去除性混乱因素,可使宫颈癌发病率减少50.8%[8]。同时国内的病例对照研究指出,产褥期性交可使宫颈癌发生的危险性显著增加[9]。

1.2 男性病毒感染

1.2.1 阴茎人乳头状瘤病毒 大量的流行病学调查资料表明,宫颈癌可以通过一些性传播因子引起,尤其是HPV,高危型HPV的持续感染是宫颈癌及癌前期病变发生和发展的必要条件,很多报道显示95%以上的宫颈癌组织中含有HPVDNA,其中以 HPV16型感染为主,其次为 HPV18、45、52、58等[10]。生殖器HPV感染与宫颈癌发生、发展及流行存在因果关系,90%以上的宫颈癌合并HPV感染[11],同时约95%的宫颈癌患者体内可检出高危型HPV,HPV感染已被视作宫颈癌发病的首要因素[12]。于冬雁等[13]认为妇女患CIN者,64%～75%的配偶阴茎有病灶,其中1/3的配偶有明显的尖锐湿疣病灶,其病灶中所含 HPV以16、18型为主,而16、18型阳性者有可能引发妇女宫颈病变的症状加重,进而发展至宫颈癌。李艳霞[14]认为病毒感染 HPV、艾滋病(HIV)、性传播疾病(STD)的妇女,它们使宫颈具有潜在的恶变能力,可使宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的风险增加2倍,原位癌的风险增加8倍。吕文杰和曹云霞[15]研究证实,男性性伴侣过多,感染阴茎人乳头状病毒的概率增加,而HPV作为宫颈癌的高危因素,更易引起女性患宫颈癌,男性阴茎人乳头状病毒可增加其妻子患宫颈癌的危险性。

1.2.2 单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ) 是最早被发现在宫颈癌病因中起作用的一种病毒,HSV-DNA可整合到正常组织的DNA中,使正常细胞转化为肿瘤细胞[16]。HSV-Ⅱ是最早被认为在宫颈癌病因中起重要作用的一种病毒。国内外已有大量资料证实,宫颈癌患者血清中HSV-Ⅱ抗体平均滴度明显高于正常妇女,宫颈癌癌细胞胞内有HSV颗粒,HSV-Ⅱ抗体阳性率高达80%以上[17]。在HSV-Ⅱ抗体阳性的妇女中宫颈癌的危险性上升2倍[18]。HSV-Ⅱ感染和周期蛋白(PCNA)表达同步升高的现象表明,HSV-Ⅱ感染可能使宫颈上皮细胞获得较高增殖活性,通过促进细胞的过度增殖,再在其他致癌因素共同作用下而致癌[19]。HSV-Ⅱ的早期蛋白ICSP11/12的持续表达对于已感染HPV的组织可能是一种诱癌因素,也就是说,HSV-Ⅱ与其他诱癌因素(如HPV)之间可能存在复杂的协同作用[20]。

1.3 男性避孕 有研究证明,男性使用安全套可以降低配偶宫颈癌的危险性[5],依靠宫内节育器或绝育术方法避孕的夫妇,妻子患宫颈癌的危险性明显增加[21]。口服避孕药(OC)可通过病毒基因组中的激素效应元件增强HPV病毒表达,从而增加CIN及宫颈癌的发病风险[22],Cogliano等[23]认为口服避孕药时间的增加可引起宫颈浸润癌发生的危险性增加,连续服用10年口服避孕药宫颈癌的发生率是对照组的2倍,认为口服避孕药可能促进已感染的HPV的活性。同时有研究证实[24],HPV感染也与避孕措施有关,药物避孕中HPV感染率70.5%,相比其他避孕措施感染率最高。其原因可能与长期使用避孕药其中的孕激素可激活HPV E6、E7片段,增加HPV的感染性;由于长期使用避孕药影响了避孕屏障,男性体液与宫颈直接接触,不良刺激增多。

1.4 婚次 国内研究资料表明[21],男性婚次的多少与宫颈癌的发生紧密相关。江西靖安县高发区调查显示,本人或丈夫结婚次数多与宫颈癌的相对危险度具有显著意义,结婚 1、2、3次及以上者相对危险度分别为1.00、1.36及1.65,后两组差异具有统计学意义,丈夫结婚次数多可增加妻子宫颈癌的危险性[8]。

2 生理因素

2.1 精液 很早就有研究提出人精液在宫颈癌发展中可能产生某种作用[25]。精液中的成分多胺可以激活 raji细胞中的EB病毒早期抗原的表达。精液对妇女的宫颈上皮细胞和淋巴细胞均有影响,证明精液上清液是热休克蛋白和IL-10基因转录的诱导剂,是干扰素γ基因转录的抑制剂。另外在性行为过程中,精液增强了宫颈上皮细胞中MMP-9的表达,而M MP-9表达的增强与癌浸润有着密切的关系,从而增加了宫颈癌的危险性。因此采用屏障避孕法(阴道隔膜、阴茎套)等可降低宫颈癌的危险性。

2.2 包皮与前列腺因素 男性行包皮环切术,可减少阴部病菌携带(包皮垢是宫颈癌高发因素之一),性伴侣行包皮环切的妇女比未行包皮环切的妇女患宫颈癌的概率更小,有6个或更多性伴侣的男性和第1次性交在17岁以前的男性是引起性伴侣宫颈癌的高危人群,对性伴侣有高危指数及有感染HPV的高危妇女,包皮环切与宫颈癌危险度之间的负相关关系有统计学意义,男性行包皮环切可明显降低其妻子患宫颈癌的危险性[16]。研究证实,男性前列腺炎、包皮过长是发生前列腺癌的协同因素,而男方患前列腺癌者,女方易患宫颈癌[13]。同时也有资料证明[26],男性包皮环切可以有效地减少 HPV感染,HPV感染是女性宫颈癌发病的首要因素,减少HPV感染就降低了宫颈癌的可能性,即使男性有多个性伴侣,也不会增加其妻子患宫颈癌的危险性。

3 社会因素

3.1 社会经济地位 国外曾有研究[27]证实,夫妻双方受教育程度、居住环境、家庭人均月收入等反应社会经济地位的变量与妻子宫颈癌的发生发展密切相关。也有研究结果显示夫妻受教育程度和家庭经济收入是CIN及宫颈癌的重要风险因素[28]。宫颈癌在人群中有一定分布特点,与职业、经济状况、文化程度均有一定关联。朱亚莎等[29]认为宫颈癌在深圳非户籍人口中发病率较高,提示宫颈癌中流动人口的比例较大。这部分非户籍人口包括暂住和流动人口,多为外来务工者。受教育程度较低、经济收入低、卫生条件差在这些人群中占很大比例。Satod在1996年的研究显示宫颈癌的职业发病率在经济、文化和卫生水平低的农业人员及城市流动人口中明显高于其他人群。刘瑶和童晓霞[30]在对广东外来务工妇女和本地妇女宫颈癌的流行病学调查中发现,外来到广东深圳务工的妇女宫颈癌检出率明显高于当地妇女,家庭经济收入越高,夫妻双方文化程度越高,妇女定期体检的意识越强烈,宫颈癌检出率越低,可能是因为在体检过程中如果发现了宫颈病变即时治疗的原因;而文化程度越低,经济状况越差者,宫颈癌检出率越高,原因可能是定期体检的意识较差,疾病影响其生活质量时才会到医院就诊。1973～1975年中国恶性肿瘤死亡调查显示,我国宫颈癌的分布主要在中部地区,且农村高于城市。但随着经济的发展,人口流动性增大,城市涌入大量外来务工者,这样也会引起宫颈癌流行病学的趋势发生变化。由此可见,夫妻双方良好的教育可以降低危险性行为的发生、推后初次性行为年龄、减少妊娠次数、维持良好的性卫生习惯,并进行定期体检等,均有利于降低HPV感染机会,从而降低宫颈癌的发生。研究发现,受教育低于 8年者,HPV感染危险可增加1.2倍[31]。

3.2 生活习惯

3.2.1 饮食习惯 近年来有关饮食与宫颈癌作用的研究表明,宫颈癌与饮食中存在或缺乏某些营养素有着潜在的联系。研究人员发现[32]高水平的番茄红素能降低50%以上的患癌风险。番茄红素是一些蔬菜和水果中含有的营养素,诸如番茄、西柚、西瓜等红色食品。研究表明,番茄红素与降低男性前列腺癌的风险有关,在一定程度上可以降低妻子宫颈癌的危险性。

3.2.2 吸烟 何林和吴赤蓬等[33]综合分析国内外13个病例对照研究的结果,表明吸烟与宫颈癌的发生存在明显的关联性,吸烟者发生宫颈癌的可能性是非吸烟者的1.98倍。吸烟与HPV16感染有协同作用[34]。国外研究认为宫颈黏膜具有一张Langerhan细胞和T淋巴细胞组成的广泛的免疫细胞介导网络,宫颈黏液中的尼古丁和可铁宁高含量可降低宫颈的免疫防护,使其更容易感染HPV病毒,最终导致肿瘤的发生。此外有学者认为致癌性烟草代谢物可随尼古丁和可铁宁一起进入宫颈组织中,使宫颈黏液的致突变性增加,从而导致宫颈癌变[35]。不同的流行病学资料显示吸烟在排除了性行为影响后仍然是宫颈癌发生的独立风险因素[36]。Nunez等[37]研究表明吸烟的量和年限与宫颈癌的发生密切相关,当每日吸烟大于等于20支,吸烟年限大于或等于5年时,CIN及宫颈浸润癌发生的风险度明显增加(P=0.02)。在农村和一些不发达国家,吸烟妇女所占比例较少,大多数为被动吸烟。在 Taya和Tay[38]研究中排除了年龄、初次性交年龄、口服避孕药的使用、妇女自身吸烟等因素后,配偶的吸烟量与妇女高度鳞状上皮内瘤变的发病风险成正比,说明被动吸烟同样可以增加CIN及宫颈癌的危险性[39]。

3.2.3 卫生状况 在排除了男性性生活紊乱、生理因素、避孕方式等因素影响后,卫生状况与宫颈癌的发生具有很强的相关性,尤其是农村不良卫生状况是诱发宫颈癌的最强风险因素[28]。由于缺乏相应的卫生知识和卫生条件,共用舆洗器具现象比较普遍,性行为前不注意清洁生殖器,同时夫妻双方又可能存在着不良的性卫生习惯,增加HPV感染的风险,最终导致宫颈癌的发病危险度上升。

3.3 职业 张南霞等[40]通过对不同职业的男性分析得出:男性的职业类型与宫颈癌的发生有一定的关系,如调查的52名长途贩运司机中,半数以上有留宿不洁过路旅馆史,其妻子感染HSV的概率高于其他职业者。男性HSV在各种职业人群中感染率高低与性生活的盛衰成正比相关,年龄分布也以19～50岁感染率最高,大大增加了妻子患有宫颈癌的危险性。

综上所述,国内外研究已表明,男性行为因素、生理因素、社会因素与宫颈癌的发生发展密切相关。今后,加强男性健康教育,提高健康意识,配合妻子积极治疗宫颈炎症,及时发现宫颈病变,从而有效预防宫颈癌的发生是一个亟待解决的问题。

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