结肠靶向给药剂型的研究概述

2011-03-31乔明艳湖北中医药高等专科学校湖北荆州434020

长江大学学报(自科版) 2011年23期

乔明艳 (湖北中医药高等专科学校,湖北荆州434020)

90年代以来,一种新型靶向给药体系——结肠靶向给药系统已受到越来越多的学者的关注,在短短十几年中,即研发出了多种给药剂型。结肠靶向给药对便秘、结肠炎、大肠癌等肠道疾病的治疗以及结肠术前给药都具有重要意义,是一个极具前景的新的研究领域。结肠靶向给药制剂的开发可减少药物在胃、肠道上段的释放,运送到盲、结肠部位后开始大量释放药物,可用于肠道疾病的局部治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收,具有较大理论及应用价值。本文拟对近年来国内结肠靶向给药剂型的研究概况作一综述。

1 微球

肠道准备是各种结、直肠疾病择期手术前必行治疗措施之一,术前口服抗生素可明显降低术后局部和全身感染的发生率,但目前常用的方法多需持续数日服用抗生素,易引起耐药菌的产生及菌群失调;且药物多在胃、小肠直接吸收,对于肠内容物中的细菌直接杀灭作用甚微。而近年来结肠靶向释药的研究使得将抗生素定位释放于结肠成为可能,从而提高结肠杀菌的效率并减少细菌耐药及菌群失调的可能。李扬等[1]制备左氧氟沙星羧甲基壳聚糖微球,方法如下:将适量的液体石蜡与聚山梨酯—80以250r/min转速混匀,按一定比例加入含羧甲基壳聚糖 (40.0g/L)的生理氯化钠溶液,在30℃下同速搅匀20min,使之成为稳定的乳化体系,再加入左氧氟沙星 (26.6g/L)。冷却,加入一定量的戊二醛进行交联固化,反应完成后经抽滤、石油醚洗涤、丙酮脱水、干燥即得载药微球。所得微球载药量为21.69%,平均粒径为64μ m,该微球在体外、体内实验中的释放符合结肠靶向释药的特点。

2 微丸

5-氨基水杨酸5-ASA,临床上广泛使用,可使溃疡性结肠炎、节段性回肠炎发作期患者维持于缓解状态,在肠道病变部位局部发挥作用,吸收后失去疗效。若以一般方式口服,易在小肠吸收,不但减少到达结肠的药物,而且会产生头痛、肾毒性等不良反应。因此要求释药系统在小肠内尽量少的释放药物。韩旭等[2]采用挤出滚圆技术和流化床包衣技术制备的药物包衣微丸,以乙基纤维素水分散体(Surelease)为时滞层包衣材料,内加HPMC和微粉硅胶的混合物作为溶胀控释层,可以得到近恒速释放的5-ASA时控结肠定位控释微丸。将以上微丸加入肠溶胶囊中,可以有效的解决目前结肠定位给药存在的药物不释放、定位不准确等问题,减少患者的服用次数和药量,提高患者的顺应性。

刘阳等[3]以羟丙甲基纤维素K4M和卡波姆为黏附性骨架材料,乳糖为赋形剂,用湿法制粒包衣锅滚圆法制备6-巯基嘌呤微丸,并进行Eudragit S100包衣。用正交试验设计进行处方筛选,确定生物黏附材料HPMC、卡波姆的用量及配比与制剂体外释放度的关系 (HPMC/CP为4∶1,乳糖25%,75%醇百分比的PVP),所得微丸的制备工艺简单,微丸大小均匀,能达到缓释12h的试验设计要求。李小芳等[4]以苦参碱、氧化苦参碱体外释放度及微丸的外观为指标,对包衣辅料用量、包衣增重等进行筛选,制备得pH时滞型结肠靶向微丸,控释层包衣液由2%乙基纤维素、0.4%邻苯二甲酸二乙酯、2%滑石粉的乙醇溶液组成,包衣增重15%。肠溶层包衣液由5%Eudragit S100、3%滑石粉和0.5%柠檬酸三乙酯的乙醇溶液组成,包衣增重35%。该微丸能在结肠定位释药:在人工胃液2h后中未见苦参碱、氧化苦参碱的释放,在人工小肠液4h后两指标累积释放日分率均＜15%,在人工结肠液2h后分别释放80.7%、83.5%。徐树明等[5]用流化床包衣设备,首先在空白丸芯上采用溶液上药法制备苦参碱载药微丸,然后以羟丙甲纤维素 (HPMC)和乙基纤维素水分散体 (Surelease)的混合物包衣作为溶胀控释层,以Surelease包衣作为时控包衣层,制备时控型结肠定位给药微丸,通过调节时控层的增重,溶胀控释层的增重及此层中HPMC与Surelease比例来制备不同时滞的苦参碱时控型结肠定位给药微丸,为小分子水溶性药物制成时控型延迟释药微丸提供参考。罗昕等[6]用水性包衣技术,以甲硝唑为主药,以HPMC和EC为包衣材料制备时控型结肠定位微丸,以EC和Eudragit L30D55为包衣材料制备pH依赖型结肠定位微丸,体外试验表明,制剂具有较好的结肠定位效果。李林军等[7]采用挤出-滚圆法制备空白丸芯,将药物与溶胀材料和黏合剂混合,用空白丸芯上药法制备载药丸芯,以乙基纤维素为控释层包衣材料,Eudragit FS 30D为肠溶层材料,流化包衣法制备pH依赖-时滞型5-Fu结肠定位释药微丸。

3 滴丸

李小芳等[8]选择美洲大蠊提取物为研究药物,分别将其制备成pH依赖型单层包衣滴丸和符合CODESTM释药机制的pH酶联合依赖型多层包衣滴丸,通过体外释放度和犬体内过程的对比研究,单层包衣滴丸制备工艺简单,但在小肠部位有部分泄漏,而多层包衣滴丸顺利到达结肠后才开始释药。两者均具有结肠定位释药性能,但后者的定位性能明显优于前者。

4 小丸

郭建鹏等[9]以果胶钙为载体材料,以芦丁为模型药物,用液中固化法制备果胶钙骨架型小丸并优化其工艺参数,制备芦丁果胶钙小丸的最佳工艺参数:氯化钙质量分数为10%,钙化时间为2h,低甲氧基果胶质量分数为5%。所得小丸初步具备结肠定位释药系统的特征。张瑜等[10-12]以盐酸小檗碱为模型药物,用离子胶凝法制备羧甲基魔芋胶小丸,以小丸的包封率和在模拟胃、肠道上段介质中5h药物释放百分数为指标,通过单因素试验优化小丸制备工艺,小丸的优化制备工艺为凝胶液,pH值为3,壳聚糖浓度为2.5g/L,氯化铁浓度为5g/L,羧甲基魔芋胶浓度为20L,药物与羧甲基魔芋胶质量配比为2∶1。小丸的释药机制为酶降解溶蚀释药,小丸具有结肠定位释药特性,可做为一种潜在的结肠定位给药系统使用。

5 胶囊

李国锋等[13]将瑞巴派特1mg装入壳聚糖胶囊中,用含质量分数15%羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 (HPMCP)的丙酮-乙醇 (体积比1∶1)液作为包裹材料,得到的HPMCP平均质量增加1mg的壳聚糖胶囊,考察胶囊的体外释药性能,在HPMCP的保护下,壳聚糖是瑞巴派特在结肠释药的一种有效的载体。任彦荣等[14-15]制备大豆异黄酮缓释微丸,将其装入壳聚糖胶囊中,再以HPMCP包裹胶囊,对结肠靶向大豆异黄酮缓释微丸胶囊的处方和工艺进行考察,最优处方为大豆异黄酮5g,羟丙甲纤维素为6g,乙基纤维素为7g,微晶纤维索为6g,滚圆时间为20min,黏合剂为50%乙醇溶液,所制微丸圆整度好,平面临界角12.4°,收率93.8%,释药行为符合一级释药方程,具有明显的缓释特征。分别给大鼠口服大豆异黄酮结肠靶向缓释胶囊 (受试制剂)和市售大豆异黄酮普通胶囊 (参比制剂),测定经时血药浓度和结肠组织中分布量,结果显示:大豆异黄酮结肠靶向缓释胶囊较市售大豆异黄酮普通胶囊具有更好的结肠定位释药作用,值得进一步开发研究。

6 凝胶剂

熊艳等[16]以阿司匹林为模型药,以N-磷酸化壳聚糖衍生物 (NPCP)作为药物载体,用戊二醛交联制备了固载模型药物的凝胶,并研究该载药凝胶在模拟人体胃肠道环境中的释放情况。该凝胶剂在人工胃液中药物释放较少,在pH 6.8和pH 7.8的磷酸盐缓冲液中缓慢释放,且pH越高,释药速度越快。在pH 7.8的缓冲溶液中,无交联于7h内释药完全,交联的载药凝胶86h释放完毕。NPCP有望作为药物载体用于开发具有pH敏感性的口服结肠定位给药系统。刘萍等[17]灌肠I号以白头翁汤加味止血、涩肠药物组方而成,灌肠途径给药,煎煮费时费力,灌肠操作麻烦,门诊病人使用不便,并且作用时间较短。因此本实验采用正交设计优化辅料,进行优选组方的体外释药试验,筛选出合适的肠用生物黏附剂辅料处方与制备工艺。载药量1g/ml,pH近中性,卡波姆为974p型,卡波姆与CMC-Na质量比为1∶3的灌肠I号凝胶剂在结肠黏膜表面具有良好的黏附特性。

7 片剂

赵文昌等[18]用湿法制粒压片法制备不同酯化度果胶骨架片,用Kollicoat MAE 30DP包衣的低酯果胶配方能够使苦豆子总碱中槐定碱结肠释放,近似零级释放模型,属骨架溶蚀释药机制。肠溶包衣的低酯果胶骨架片靶向性强,能够使苦豆子总碱定位释放,从而提高疗效。张双硕等[19]以盐酸小檗碱(BH)为模型药物,以高酯化果胶 (HMP)-羟丙甲基纤维素 (HPMC)为骨架材料湿法制粒制备骨架片芯,以聚丙烯酸树脂Ⅱ-聚丙烯酸树脂Ⅲ-乙基纤维素为包衣材料制备骨架包衣片,研制出具有良好结肠定位释药性能的结肠定位片。

张勇钢[20]湿法制粒压片得到苦参碱片芯,以魔芋胶与羟丙甲纤维素为材料干法压制包衣,制备苦参碱结肠定位片。体外释放时,释放介质中的酶可显著加快释放速度,而搅拌转速对药物释放无影响;药物释放机制为扩散和溶蚀释药。以魔芋胶-羟丙甲纤维素包衣的苦参碱片具有结肠定位给药的效果。欧阳净等[21]制备含氢化可的松片芯,以壳聚糖作为包衣的内衣层,以ACRYL-EZE(雅克宜)作为外衣层,制备氢化可的松双层包衣片,壳聚糖双层包衣片可作为结肠定位释药系统的药物载体。张洁等[22]将胸腺肽α1制成片芯,2次包衣,内层为壳聚糖盐酸盐,外层为尤特奇L100-55,制备胸腺肽α1结肠释放片,壳聚糖盐酸盐包衣膜在模拟大肠液中具有显著降解作用,Tα1结肠释放片具有潜在的结肠靶向释药效果。肖尧等[23]将盐酸小檗碱加入适量微晶纤维素,以及果胶和瓜耳豆胶酶触骨架材料压制成骨架片芯,再包肠溶衣制成结肠定位骨架包衣片,当果胶与瓜耳豆胶比例为1∶1、肠溶衣增重3.8%时,可使药物在人工肠液中5h释药低于20%,在模拟结肠环境下6h释放接近80%,体外溶出度初步表明,该包衣骨架片可基本达到结肠定位释药的预期效果。

但单纯利用时滞效应或pH依赖型设计缓控释系统一般难以达到设计目的,有学者将时滞效应和pH依赖型或酶依赖型设计综合运用以期达到结肠定位释药的目的。马劲等[24]以肠溶丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100为pH敏感层材料,以乙基纤维素水分散体 (Surelease)为时滞层包衣材料,用包衣锅包衣法制成复方盐酸小檗碱结肠定位定时片,通过调整时滞层、肠溶层包衣厚度,包衣片可基本达到结肠定位释药的预期效果。谢兴亮等[25]以中药复方愈肠宁为研究药物,以苦参碱、氧化苦参碱体外释放度及药片吸水率为指标,对包衣处方中成膜剂及致孔剂种类、成膜剂与致孔剂比例、增塑剂种类及用量、包衣增重进行筛选,制备得pH时滞型愈肠宁结肠靶向片。制备方法如下:取药物制备得素片,按7∶3取乙基纤维素 (EC):丙烯酸树脂Ⅱ(Eudragit)混合,加乙醇溶解,加入包衣量10%的邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)混匀,调整含量为4%,包衣增重3%,即得;该制剂在人工胃液2h后中未见苦参碱、氧化苦参碱的溶出,在人工小肠液4h后两指标累积溶出率均＜10%,在人工结肠液2h后分别溶出75.7%、76.8%,结果显示该制剂在体外能达到结肠定位释药的目的。王建明等[26]以pH依赖型丙烯酸树脂Eudragit S100和Eudragit L30D55的混合液作为内层肠溶层,以渗透型丙烯酸树脂EudragitRL与EudragitRS的混合液作为外层缓释层,使用可调速的包衣锅包衣,制备pH依赖和时间双重控制的黄连素片剂结肠定位给药系统。李瑞珍等[27]以葛根素和盐酸小檗碱体为主药,制备用于治疗溃疡性结肠炎的pH依赖-时间双重控制型结肠定位释药片,对制剂的包衣处方进行筛选,该制剂具有比较好的结肠定位释药目的。林珂等[28]湿法制粒压片得兰索拉唑速释片芯,用喷雾包衣与压制包衣结合的方法制备pH与酶双重敏感的物兰索拉唑结肠靶向片,该片体外实验满足药物溶出和精确定位结肠的要求。

8 结语

结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为某些特殊疾病和药物治疗的靶向器官,近年来结肠靶向给药系统在制剂学和靶向材料研究等方面取得了较大进展。结肠靶向给药制剂在提高病灶药物浓度或降低药物的用量,增强对结肠部位的治疗作用;减少患者的服用次数和药量,提高患者的顺应性;降低药物的不良反应,减少对其他器官或组织的毒副作用;改善难溶性化合物的溶解度及生物利用度等取得了可喜的进展,其中一些已商品化用于临床。相信随着新靶向性材料、新制剂技术的不断研究深入,一定会有越来越多的结肠靶向给药制剂进入临床,这能提高医生对目前及未来的药物治疗的有效实施,改善治疗策略,进而提高患者的生活质量,为人类疾病的治疗带来更多的希望。

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