关于制药设备验证的探讨

陈 俊

(武汉中原瑞德生物制品有限责任公司，湖北武汉430023)

我国实施GMP认证制度已经十多年了，制药企业在GMP管理方面都有了很大程度的提高。随着新版GMP［1］的出台，制药企业面临着更大的机遇和挑战，GMP管理需与国际相应规范接轨，对各项管理提出了更高的要求。相对旧版GMP而言，新版GMP对确认和验证提出了更明确、更具体的要求。验证是建立一个书面的证据，保证用一个特殊的过程来始终如一地生产产品，是保证符合客户预先确定规格的质量特性。制药设备的验证是药品生产工艺验证的重要环节，搞好制药设备验证的重要性不言而喻。

1 制药设备验证及其实施

1.1 验证的原则

制药企业作为制药设备验证的实施主体，在设备投入使用前就应完成设备验证。验证虽与设备制造商无直接关系，但是相对于制药企业而言设备制造商对设备材质、结构、性能等有非常透彻的认识。再加上设备制造的专业性，每种制药生产设备、公用工程设备等都是专门的设备制造商生产的，由于这些设备制造商长期专门生产、研究开发同一类制药设备，对所生产的设备的属性有非常深刻的认识，其优势非常显著，独特性难以取代。同时对于设备制造商来说，验证是产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，因而无论从哪一方面说设备制造商都应该积极主动地参与验证。

1.2 验证的目的

“文件化”是实施GMP管理中最重要、最基本的方法，它强调数据管理的溯源性、真实性，保证与药品相关的任何活动无论从技术管理角度还是从质量评价角度都有确切的根据。因此验证要求对制药设备的各项确认活动均要有文件证明，使制药设备的设计、安装、运行和性能的确认过程确实受到控制及文件化形式的确认。

1.3 验证的范围

应该严格依照GMP要求结合制药设备和制药工艺的特点来确定。一般来说直接或间接接触药品的;涉及各种药物性状、剂型;有关药品生产质量控制、清洗、消毒或灭菌、安全和数据真实性的制药设备都必须进行验证

1.4 验证的步骤

要对设备进行验证，就必须设计出一套详实、周密的验证方案及有效的测试(Test)方法。一套完整的设备验证方案通常包含4个部分［2-3］：设计确认，安装确认，运行确认，及性能确认。

1.4.1 设计确认DQ

GMP的核心思想之一就是“药品的质量不是检验出来的，是生产出来的，更是设计出来的”，这里提到的设计既包括生产工艺的设计，同时也包括和生产工艺密切相关的制药设备的设计。好的生产工艺只有依托于与该工艺具有良好适应性的制药设备才能生产出质量符合标准的产品。然而在以往的工作中，制药企业往往忽视了设计确认的重要性，导致所用设备有各种各样不尽人意之处，经多种措施补救，虽费时、费力、费钱但效果仍不一定理想。因此，制药企业必须认识到设计确认是制药设备验证工作中最基础也是最重要的一环，根据生产工艺对设备的性能、材质、结构的特定要求开展设计确认工作。

设计是设备选型、供应商选择等设备采购的前期工作，通常指对待订购设备技术指标适应性的审查及对供应厂商的选定。设计确认的原则只有一个，就是要符合GMP并满足使用要求。设计确认是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认。

做好设计确认的前提是有一个满足制药工艺技术前期提出的用户需求说明书(User Requirements Specification，即URS)。URS是回答做什么、做到什么样目标的书面文稿，是选型、采购、验证、投入使用的纲领性指导文件，是设备供应商设计、制造设备的依据，良好的URS不仅考虑工艺要求，而且考虑与GMP的符合性及验证要求。URS一般由用户自己单独编写，先由工艺技术人员和工艺设计工程师以工艺图形(表)，配以文字、参数等形式提交给设备管理工程师，最终由设备管理工程师完成URS;也可以由设备供应商编写。URS需经用户使用部门、验证人员、质量部门共同审批。

依据URS进行设备的选型及论证材料应齐全，符合GMP和生产工艺的要求。文件材料应包括以下内容。

(1)设备选型应符合国家现行政策法规;应符合现行GMP要求;能保证药品生产工艺要求。

(2)设备性能参数应符合国家、行业或企业标准;性能参数应先进、合理并具有较明显的技术优势;设备结构应简洁、合理、安全;设备应易于操作、维护、检修。

(3)制定完整、符合国家标准和药品注册标准并能指导生产的技术文件。

(4)设备制造商、设备供应商应有相应的资质。

(5)制造设备使用的材料特别是与物料直接接触部位的材料、设备的结构功能应符合生产工艺和GMP要求，设备供应商应出具材料质量保证书或化学分析报告。

(6)制造商质量检验部门应依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件。

1.4.2 安装确认lQ

设备安装确认主要包括对文件检查和建档，检查设备、附件齐全，检查和验收设备的安装，确认设备安装符合设计要求并用文件形式证明设备的存在。安装确认是对设备安装的程序、文件、方法和安装结果进行评价的文件化工作，不能简单地用设备制造商或供应商对设备的安装调试代替、充数。

设备安装前应确认这些文件和材料：设备采购合同、开箱验收记录、使用说明书、出厂合格证、材质证明、仪表合格证、备品清单及与之相吻合的备品、与采购合同一致的附件。

设备安装要有充足的空间，并符合药品生产和GMP的要求。

设备安装要有必要公用介质(水、电、气等)连接，辅助配套设施应完备、能支持设备的正常运行。设备的保护装置应安装到位。

设备安装后，需确认设备安装符合设计和出厂要求，最后形成文件来证明设备的存在。

IQ一般由设备制造商、设备供应商与制药企业共同参与，在安装完后对设备做现场安装后的测试。

安装确认后应编制与该设备有关的各项标准操作细则(SOP)的草案，对操作人员进行培训与考核，培训与考核的情况要进入人员培训档案。

1.4.3 运行确认OQ

通过设备空载运行实验观察运转是否能达到设备的出厂设计参数要求，检查和测试设备运行、操作和控制性能能否满足制药生产工艺需要。并以文件形式证实制药设备符合设计标准的要求。

运行确认不能等同于设备制造商(供应商)进行的运行调试，制药企业在运行确认中对设备运行效果进行认定，还必须按照药品的生产工艺要求确定设备的使用参数，参数确定完毕后依照程序修订安装确认后应编制的与该设备有关的各项标准操作细则(SOP)的草案并定稿。

1.4.4 性能确认PQ

性能确认PQ是模拟生产的过程，由制药企业按照药品生产工艺要求进行模拟或实际生产运行，验证设备功能的适应性、安全性和可重复性。确认用此设备生产的产品能保持稳定的符合要求的质量，包括药品内在质量、外观质量、包装质量、药品安全性、设备控制精度和准确性、设备负载运行的可靠性和必要时的挑战性试验、工艺重现性试验等，并且必须符合GMP及其他要求。最终做出性能确认的文字结论。这项确认是设备验证及质量否决的关键性环节。

性能确认一般应连续做三批模拟或实际生产运行，检查设备性能的连续稳定情况。

1.4.5 验证的结论

至此，使用者就可整理、汇总上述各步骤中的记录和文件，起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行评价和建议，做出验证结论，对于验证合格的制药设备发放验证证书，并确定该设备的再验证周期，对于验证不合格的设备则需调查，找出原因，然后提出改进或处理建议。

经批准的验证报告和验证证书将是涉及该设备的生产工艺验证中的重要文件。

2 验证状态维护

GMP要求设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态，因此制药设备的验证状态维护是非常重要的。制药设备的验证状态的维护包括以下几种情况：

2.1 变更控制验证

设备或公用工程系统大修后或有重大变更时、与设备有关的SOP有重要修改时、与设备有关的生产工艺发生变化时、与设备有关的原辅料发生变更时、趋势分析中发现有系统性偏差时等等情况下都应进行设备变更控制验证。

2.2 回顾性验证

设备经过一段时间的使用后必然会积累大量记录和数据，这些记录和数据就是设备回顾性验证的基础，设备回顾性验证要做的主要工作是趋势分析，寻找是否有趋势性的系统性偏差，以文件的形式确认设备的连续稳定情况。

2.3 再验证。

设备正常使用到规定期限后应组织再验证。

总而言之，验证状态维护就是制药企业应在制药生产设备更新、重新启用、重大维修或技术改造后以及正常使用到规定期限后都对设备重新组织验证;在验证过程中应注意验证方案、验证内容的合理性、完善性，增强验证的可靠性。

3 结束语

药品质量最终通过药品生产决定，药品生产的质量保证很大程度上依赖于制药企业所使用的制药设备的情况。因而搞好制药设备的验证工作是生产出质量合格的药品的重要前提之一。药品生产企业的设备验证应该是一套完整、实用的文件，验证文件包括用户需求说明书(URS)、验证方案、验证报告等。设备验证是药品生产工艺验证的基础之一，对药品生产而言至关重要，严格按照GMP对制药设备进行验证是保证药品生产质量的重要一环。

［1］ 国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范，2010年修订［EB/OL］.［2011-02-12］new xinhuanet com/hea/th C_121070561.htm.

［2］ 白慧良，李武臣，叶瑛瑛.药品生产验证指南［M］北京：化学工业出版社，2003.

［3］ JB/T 20091-2007，制药机械(设备)验证导则［S］.