神经发育中caspase的凋亡和非凋亡机制

在脊椎动物和非脊椎动物的神经发育过程中有大量细胞死亡。对果蝇和小鼠进行半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cas⁃pase）激活的基因实验阐明了caspase通过凋亡和非凋亡机制掌控细胞命运，从而确保在神经系统发育过程中细胞合适的分化和成熟。在小鼠发育过程中，神经元死亡程序的异常影响脑的结构和神经环路的形成。在成年哺乳动物，细胞死亡程序的异常激活引起了神经退行性变。在发育的4个阶段可以观察到神经元死亡：神经前体细胞产生和增殖阶段，突触前形成阶段，突触形成阶段，成熟神经元阶段。在早期神经元发育中，大量细胞在神经管闭合过程中死亡。其中，cas⁃pase介导了神经元的选择性凋亡，从而产生合适的神经组织。对秀丽隐杆线虫的研究表明，基因编码的ced-3即cas⁃pase是执行细胞死亡的基因。在秀丽隐杆线虫中，131个细胞经受了程序化细胞死亡，而其中的105个是属于神经谱系的，这提示了caspase在神经元死亡中的重要作用。最近的研究表明caspase在神经元分化和发育中也有非凋亡作用。例如，PC12细胞或神经球分化需要短暂的caspase激活。Cas⁃pase激活引起非凋亡功能的调节机制：短暂的caspase激活（在神经球或PC12细胞分化过程中观察到caspase3的短暂激活，短暂caspase激活调节嗅觉鬃的分化）；局部caspase激活（在果蝇蛹的多树突神经元树突的修剪中可以观察到caspase的局部激活）；调节内源性caspase抑制剂（在果蝇胚胎发育中有3种基因发挥重要的凋亡调节作用,他们通过NH2末端介导的相互作用与caspase抑制剂DIAP1结合）。应用caspase突变体研究在体caspase的功能，得出以下结果：诱导caspase非依赖的非凋亡细胞死亡；非死亡细胞的存活；改变细胞命运；激活非死亡细胞释放信号分子。总之，通过细胞自主性（执行细胞死亡或非凋亡作用）和非细胞自主性（分泌信号分子）机制引起的caspase激活有助于促进决定细胞命运和细胞群体稳态的维持。