氟达拉滨联合激素治疗成人Still病继发噬血细胞综合征一例

吴 林 王晶石 王旖旎 杨凌志

氟达拉滨联合激素治疗成人Still病继发噬血细胞综合征一例

吴 林 王晶石 王旖旎 杨凌志

淋巴组织细胞增多症,嗜血细胞性 Still病,成年型 地塞米松 药物疗法,联合 氟达拉滨 病例报告

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistio⁃cytosis，HLH)，是由于淋巴细胞和组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子而引起的严重的甚至致命的炎症状态[1]。患者常有发热、外周血细胞减少及肝脾肿大等临床表现，病情多发展迅速，不及时治疗者预后较差。笔者采用氟达拉滨联合大剂量地塞米松治疗1例继发于成人Still病的噬血细胞综合征，疗效满意，报告如下。

1 病例报告

患者 女，31岁。因间断发热2月余，加重伴外周血两系减低1周，于2007年9月4日于我院诊治。患者于2个多月前无诱因出现发热，体温最高达40oC，伴有咽痛，全身散在红色皮疹，四肢关节肿痛，曾就诊于当地中心医院，查血常规示白细胞6.0×109/L,血红蛋白 92 g/L，血小板182×109/L，丙氨酸转氨酶115 U/L，抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原抗体（ENA）、类风湿因子均（-），乳酸脱氢酶390.6 U/L，C-反应蛋白94.2 mg/L；骨髓细胞学检查示感染性骨髓象，铁利用不良，诊断为成人Still病。予以醋酸泼尼松口服，40 mg/d，患者体温下降，皮疹消退，症状好转，出院后继续口服泼尼的松，并逐渐减量至20 mg/d。1个月后患者再次出现发热，体温达39℃，尿色加深，皮肤巩膜黄染，纳差、恶心、四肢乏力。予以抗感染、保肝、退黄治疗，症状不缓解，遂转入北京某医院，入院时患者发热，皮肤黏膜黄染，肝脾大，血常规示白细胞4.65×109/L,血红蛋白103 g/L，血小板109×109/L；生化指标检测示丙氨酸转氨酶 725.4 U/L，天冬氨酶转氨酶 597 U/L，总胆红素 189.5 μmol/L,直接胆红素 149.5 μmol/L,三酰甘油3.24 mmol/L，纤维蛋白原1.114 g/L，病毒性肝炎检查均未见异常；腹部超声示弥漫性肝病，脾大。复查血常规示白细胞1.37×109/L,血红蛋白66 g/L，血小板153×109/L；骨髓细胞学检查可见吞噬细胞吞噬红细胞现象，考虑为噬血细胞综合征，为进一步治疗转至我院。既往体健。入院查体：体温38.4℃，肝右肋下3 cm、脾肋下1 cm，皮肤、巩膜黄染；入院后行相关检查，血常规示白细胞2.07×109/L,血红蛋白64 g/L，血小板210×109/L；生化检测示丙氨酸转氨酶93 U/L，天冬氨酸转氨酶68 U/L，总胆红素134.8 μmoL/L,直接胆红素 107.7 μmol/L,三酰甘油3.94 mmol/L，凝血功能示凝血酶原时间14.3 s,纤维蛋白原1.39 g/L；风湿免疫相关检查示阴性，血清铁蛋白>1 500 μg/L，自然杀伤（NK）细胞活性9.6%,显著降低，可溶性CD25水平为17 956.60 ng/L,明显升高。结合病史及相关检查，诊断为成人Still病，获得性噬血细胞综合征。予以氟达拉滨（福达华，拜耳）50 mg/d×3 d，地塞米松20 mg/d×7 d，7 d后地塞米松逐渐减量，同时予以保肝退黄治疗。治疗2 d体温降至正常，治疗后出现骨髓抑制，白细胞明显降低，并再次出现发热，肝酶、胆红素逐渐下降。予以粒细胞集落刺激因子升白细胞，同时查找感染灶，加用抗生素抗感染，调整激素用量。3周后，患者白细胞升至正常，血红蛋白回升，肝酶基本正常，胆红素明显降低，体温降至正常。出院后随诊1年，目前一般情况良好，未再有HPS复发。

2 讨论

噬血细胞综合征分为原发性HPS和获得性HPS 2类。原发性HPS患者存在基因缺陷，发病较早；获得性HPS可在任何年龄发病，与感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病等有关，但其发病机制尚未完全明确。目前研究认为免疫活性细胞过度增殖，可产生大量炎性细胞因子，刺激巨噬细胞持续增殖、活化，导致巨噬细胞又释放大量炎性细胞因子和活化细胞毒T细胞，形成过度的炎症反应，造成机体多脏器损害[2]。获得性HPS常继发于感染、恶性肿瘤[3]、自身免疫性疾病[4]及特殊药物等。继发于自身免疫性疾病的HPS又称为自身免疫相关噬血细胞综合征（autoimmune associated hemophagocytic syndrome，AAHS）[5]。日本一项全国性研究证实在收集的567例HPS患者中，自身免疫性疾病相关HPS占9.3%[6]。一项涉及1 014例自身免疫性疾病患者的研究证实，HPS发病率为3.0%，成人Still病患者有7.7%继发了HPS，高于系统性红斑狼疮[4]。

目前，对于HPS的诊断，国际上推行HLH-2004诊断标准[7]。发热和脾肿大是HLH患者最常见的临床表现，贫血、血小板减少、黄疸是常见的异常化验指标[2]。本例患者存在发热、脾肿大、两系血细胞减少、高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症、噬血现象、NK细胞活性减低、铁蛋白浓度大于500 μg/L及可溶性CD25浓度升高，满足第二条标准中5条以上指标，故诊断获得性HPS明确，原发病为成人Still病。

治疗上，获得性HPS应尽快明确原发病，并对原发病进行治疗，同时针对HPS进行治疗[8]。对AAHS患者采用激素或免疫抑制剂，可有较好反应。目前治疗HPS常用方案为HLH-2004推荐方案（依托泊苷+环孢素+地塞米松）。分为初始治疗和维持治疗阶段，总疗程40周[7]。但该方案疗程较长，药物不良反应蓄积，病情危重患者可能无法同时耐受HPS治疗和原发病的治疗。笔者采用氟达拉滨+地塞米松方案，同时予以对症支持治疗，取得了较好的效果。氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药，可以抑制T、B细胞的活化，从而避免由于过量细胞因子产生导致的巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活化；皮质激素也能杀伤淋巴细胞，有效抑制由高细胞因子血症引起的过度炎症反应，同时也可以用于自身免疫性疾病的治疗中。对于获得性HPS治疗及时得当，其在短期内可以获得一定程度的控制，而其远期疗效应取决于对原发病的控制。本例患者经治疗症状好转，其后继续对成人Still病进行治疗，HPS未有复发。

[1] Janka GE.FamiliaL and acquired hemophagocytic lymphohistiocyto⁃sis[J].Eur J Pediatr，2007，166(2):95-109.

[2] Allen CA，MacClain K.Hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J].Pae⁃diatrics and Child Health,2008，18(3):136-140.

[3] Bhattacharyya M,Ghosh MK.Hemophagoctic Lymphohistiocyto⁃sis--recent concept[J].J Assoc Physicians India，2008，56（6）:453-457.

[4] Fukaya S,Yasuda S,Hashimoto T,et al.Clinical features of haemo⁃phagocytic syndrome in patients with systemic autoimmune diseas⁃es:analysis of 30 cases[J].RheumatoLogy(Oxford)，2008 ，47(11):1686-1691.

[5] Kumakura S,Ishikura H,Kondo M,et al.Autoimmune-associated hemophagocytic syndrome[J].Mod RheumatoL,2004,14(3):205-215.

[6] Ishii E,Ohga S,Imashuku S,et al.Nationwide survey of hemophago⁃cytic Lymphohistiocytosis in Japan[J].Int J HematoL，2007，86(1):58-65.

[7] Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:Diagnostic and thera⁃peutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pedi⁃atr Blood Cancer,2007，48(2):124-131.

[8] ALLen CE,Yu X,Kozinetz CA，et al.HighLy eLevated ferritin Lev⁃eLs and the diagnosis of hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2008，50(6):1227-1235.

100050 首都医科大学附属北京友谊医院血液内科

（2010-03-18收稿 2010-06-23修回）

（本文编辑 陆荣展）

国内外研究快讯