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来氟米特的临床应用*

2011-03-16张小波

天津药学 2011年4期
关键词:米特泼尼松口服

张小波, 王 莘

(1.天津市南开医院, 天津 300100; 2.天津市长征医院,天津 300120)

来氟米特是一种新型免疫抑制剂,其通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性而影响嘧啶核苷酸的合成途径,以及通过抑制酪氨酸激酶的活性而抑制T细胞激活时信号的传导;其代谢产物可影响滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生,且可能抑制肌体一氧化氮的合成,从而达到免疫调节的作用。SFDA于1999年批准来氟米特在中国上市,近几年,随着对药理作用的深入研究,其临床用途也逐渐增加,现就其药动学及临床应用做一综述。

1 药动学

来氟米特口服易吸收,生物利用度为80%,饮食对其血药浓度影响较小,在体内被代谢为活性产物M而发挥主要的药理作用。来氟米特在血浆中的浓度非常低,达峰时间在(0.558±0.506) d,生物半衰期为(8.79±0.77) d,多剂量给药(20 mg/d,1次/d)连续30 d,M血药浓度接近稳态。M主要分布于肝、肾和皮肤组织,脑组织中分布较少,和血浆蛋白结合率为99.3%。肝脏和胃肠壁具有代谢作用,肝细胞质和细胞的微粒体是药物的代谢部位。活性代谢产物M在体内进一步代谢,从肾脏以及直接从胆汁排泄,从尿中排泄4%,从粪便中排泄48%。

2 临床应用

2.1类风湿性关节炎(RA) 谢志安[1]报道选择门诊及住院治疗的RA患者72例,均符合美国风湿病协会1987年RA分类标准,并处于疾病活动期。患者随机分为治疗组和对照组各36例。治疗组给予LEF(美国欣凯公司生产)20 mg口服,1次/d,对照组给予甲氨蝶呤(MTX)15 mg口服,1次/周,疗程均为3个月。治疗开始后两组同时服用塞来昔布200 mg,1次/d,4~6周后停用。治疗后两组患者主要症状及体征较治疗前均有显著改善,差异均有统计学意义(P<0.01和P<0.05),关节疼痛度、压痛指数等指标,治疗组明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。刘叶玲[2]比较来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的临床疗效和安全性,LEF组48例,给予来氟米特20 mg口服,1次/d;MTX组48例,给予甲氨蝶呤10 mg口服, 1次/周,4~6周后停用。结果显示两种药物治疗类风湿性关节炎的疗效均在90%以上,同时大多数患者耐受性好,不良反应轻,两组相比较,差异无统计学意义,表明来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎疗效都比较好,副作用少,花费较低,是类风湿性关节炎的可取治疗方案。

2.2强直性脊柱炎(AS) 杜正福[3]报道采用丹鹿通督片联合来氟米特治疗强直性脊柱炎(AS)患者168例,予来氟米特初始10 mg/d,3 d后改为20 mg/d口服,初期可常规予非甾体抗炎药如双氯芬酸钠或尼美舒利等口服,治疗组加丹鹿通督片, 2.4 g/次,2次/d,饭后口服,2个月为1个疗程,连续观察2个疗程后,临床有效率96.5%。AS是一种慢性进展性疾病,部分患者发展缓慢,而另一部分患者疾病活动性强,可迅速发展为脊柱强直、髋关节强直,导致残废和劳动力的丧失。故迅速控制病情,使疾病由活动期进入低活动期或非活动期是治疗的关键,对此目前尚无特效药物,中医辨证论治,联合来氟米特治疗AS取得较好临床疗效,且毒副作用较轻。

2.3难治性皮肌炎 卓光生报道[4]3例重症或难治性皮肌炎患者,其中1例给予泼尼松龙40 mg/d,静脉滴注,硫唑嘌呤50 mg, 2次/d,用药1个月后皮疹消退但肌力未有改善。查患者上、下肢近端肌力Ⅲ级,血沉30 mm/1 h,CPK 300 U/L,LDH 250 U/L,因治疗效果不满意,改用来氟米特,开始20 mg/d,3个月后减到10 mg/d,再服6个月后来氟米特与泼尼松10 mg/d交替隔日口服5个月,共用来氟米特14个月。患者症状和实验室指标恢复正常,2个皮肤深溃疡愈合,用药前后肝功能检查未发现异常。报道的3例患者开始均用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗,但疗效不佳。来氟米特作为一种新型免疫抑制剂,与环孢素A相比,其不良反应较少,且价格大大低于环孢素A。

2.4天疱疮 王万卷报道[5]应用皮质激素治疗天疱疮,减量过程中容易出现病情反跳,导致病程延长,并出现明显的皮质激素不良反应。若加用来氟米特可使皮质激素在治疗过程中顺利减量,且耐受性好。30例患者急性期给予中、高剂量泼尼松(每日剂量60~100 mg)或相应剂量的地塞米松治疗后,临床症状得以控制,但泼尼松每减为20~30 mg(或相应剂量的地塞米松)时就出现病情反跳,表现为较多新水疱出现,原有糜烂扩大。据此30例患者保持原有治疗不变,同时加用来氟米特50 mg/d,3 d后改为20 mg/d。服用来氟米特6周后,如病情稳定或好转,泼尼松开始减量,每2周减1次,每次减5 mg,8~12周后停用泼尼松,2周后来氟米特减为每日或隔日10 mg维持。临床显示30例患者在加用来氟米特后泼尼松均顺利减量,无1例出现反跳现象;18例患者的皮损完全消退,其余患者仅有数个小的糜烂或厚痂。治疗和随访期间未发现任何不良反应,无1例出现白细胞下降或肝酶升高。

2.5系统性红斑狼疮 田丽贞[6]报道,根据病情轻重和体重差异给来氟米特40~60 mg/d,共3~7 d,然后减量至20~40 mg/d,对曾用其他免疫抑制剂无效或复发者停用原来的免疫抑制剂而改用来氟米特治疗,并将泼尼松逐渐减至维持量2.5~10 mg/d,初治患者根据病情常规使用泼尼松0.5~1.0 mg/kg·d-1加来氟米特治疗,不加用其他免疫抑制剂。19例系统性红斑狼疮患者治疗1个月时各项指标开始改善,血红蛋白(Hb)开始上升,24 h尿蛋白开始下降,ANA和抗dsDNA抗体显著下降,补体C4也明显升高,6个月时24 h尿蛋白明显下降,12个月时补体、C4均明显升高,其余各指标的改善保持稳定,临床SLEDAI评分较治疗前有明显改善。19例患者中有8例曾用过其他免疫抑制剂治疗,其中曾用氯喹4例,甲氨蝶呤、环磷酰胺各2例,3例疗效不佳,3例病情稳定后复发,2例因药物副作用不能耐受,改用来氟米特治疗后各项指标均有改善。张凤山等[7]用来氟米特治疗狼疮87例,开始来氟米特剂量0.8~2 mg/kg·d-1共3~7 d,减量至0.4~0.8 mg/kg·d-1,结果表明,用药1~2个月后开始起效,3个月后明显有效,维持用药12个月后各指标仍能保持改善和稳定,其中22例治疗满1年后重复肾活检,转型率为36.4%,由重转轻,其余病例虽未发生转型但病理表现均稳定好转,无1例复发。研究结果表明, 来氟米特治疗系统性红斑狼疮患者一般在用药后1~2个月开始起效,3个月后明显有效,且曾用其他免疫抑制剂治疗无效或复发的病例改用来氟米特治疗后仍有明显效果,维持用药到6、9、12个月时仍能保持实验室指标的明显改善和稳定。

2.6肾移植术后抗排斥反应 邱江[8]报道采用来氟米特联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和激素预防肾移植术后排斥反应的疗效和安全性。临床实验结果表明,采用CNI和来氟米特联合方案抗排斥反应的效果肯定,两种药物有协同效应。患者术后移植肾功能恢复良好,随访期肾功能稳定,排斥反应发生率低,与采用骁悉(吗替麦考酚醌,MMF)比较血肌酐数据无统计学差异。从发生排斥的时间分析,对照组均在术后2周内发生,而试验组有2例发生时间较晚(50和101 d),推测这可能与来氟米特的药动学特点有关。来氟米特机制独特,与CNI联合应用能有效预防肾移植术后急性排斥,并具有抗病毒作用,在肾移植领域具有良好的应用前景。韩国锋[12]报道,选取肾移植术后超过1个月且肾功能正常者,治疗组用来氟米特替换霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗20例,移植时患者年龄16~47岁,平均(32.6±8.7)岁,其他免疫抑制剂与对照组相同。对照组同期肾移植患者41例,年龄17~57岁,使用霉酚酸酯+环孢素A/他克莫司+泼尼松为维持治疗。方法为来氟米特起始剂量50 mg/d,应用3~5 d后给予20 mg/d维持,泼尼松维持剂量为10 mg/d;环孢素A或他克莫司剂量根据其血药浓度进行调整。结果显示用来氟米特、钙调素抑制剂加泼尼松三联治疗和霉酚酸酯、钙调素抑制剂加泼尼松三联治疗,肾移植受者5年的临床结果无明显差别。动物实验已经证实来氟米特可以有效预防和治疗肾移植术后急性排斥反应,对T淋巴细胞和B淋巴细胞均有抑制作用,可以拮抗细胞性和体液性急性排斥反应,具有多环节作用的特点,可以与多种免疫抑制剂联合应用[9]。

2.7韦格纳(wegener)肉芽肿 孙夫东[10]报道来氟米特治疗11例韦格纳肉芽肿病人,初始剂量20 mg/d,3个月后根据反应情况增加至30~40 mg/d,治疗6个月后,所有病人病情均明显缓解,病情进展指数(DEI评分)及血中抗中性粒细胞胞浆抗体滴度均明显下降,未观察到严重不良反应。

2.8膜增生性肾小球肾炎 刘天喜[11]报道来氟米特治疗膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)的临床效果、安全性和副作用,19例MsPGN患者,采取激素联合来氟米特治疗,用药期间监测血尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能等,并记录所有不良反应,6个月后行疗效和安全性的评价,结果17例(89.47% )完全缓解,2例(10.53% )部分缓解,不良反应1例出现皮疹,1例发生轻度脱发,未见肝功能异常。结果显示来氟米特联合糖皮质激素治疗MsPGN疗效明显、耐受性好,其在维持缓解期的长期疗效及安全性有待更长期的观察。

2.9难治性紫癜性肾炎 郜枫[12]治疗过敏性紫癜性肾炎(HSPN)患者42例,病程6个月~9年,其中经常规糖皮质激素治疗无效者28例,复发者12例,因激素不良反应中止治疗者2例。治疗方法为每个月前3 d采用甲基泼尼松龙(MP)静脉滴注1.0 g/d,连续3个月,MP静脉滴注3 d后继以泼尼松口服,起始剂量30~40 mg/d,3个月后减至20~30 mg/d,6个月后减至10~20 mg/d,12个月后改为5~10 mg/d维持,与口服泼尼松同步,来氟米特首次口服剂量50 mg/d,共3 d,然后以30 mg/d维持整个疗程,治疗期间不用其他免疫抑制剂。应用来氟米特联合MP冲击治疗12个月后,完全缓解者26例(61.9%),部分缓解12例(28.6%),总有效率为90.5%。

3 不良反应

3.1白细胞下降 池迎迎[13]报道1例女性患者,55岁,因系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和支气管扩张伴感染入院,经抗感染、注射甲基强的松龙40 mg, 1次/d、抗凝治疗,后改为泼尼松片40 mg, 1次/d,并加服来氟米特片40 mg,1次/d,3 d后改为30 mg,1次/d,症状缓解后1个月,WBC下降至2.5×109/L(治疗前WBC为11.8×109/L),即予停服来氟米特,WBC逐渐恢复正常。

3.2肺纤维化 石鹏报道[14]来氟米特引起肺纤维化1例,患者4月前胸部X检查,未发现肺纤维化,且长期服用药物为泼尼松及来氟米特, 泼尼松为治疗肺纤维化药物,不考虑其引起,故考虑肺纤维化由来氟米特引起。

3.3严重皮疹 宋慧[15]报道1例女性患者因类风湿关节炎,继发性干燥综合征,服来氟米特10 mg/d治疗,2周后双手和足散发皮疹,伴瘙痒、脱屑,继续服药1个月,皮疹发展至四肢及躯干,呈对称性。体检可见四肢、躯干及面部对称性、围堰样、地图样皮疹,界清,有脱屑,大小不等,面部皮疹融合呈蝶状,双手、双肘、膝伸屈受限。停用来氟米特,口服泼尼松10 mg/d。2周后皮疹渐退,瘙痒缓解,色素沉着变淡,无脱屑。

黄殿军[16]报道患者女,40岁,患类风湿性关节炎7年,口服来氟米特最初3日服50 mg/次, 1次/d,之后服20 mg/次, 1次/d,连服30 d后,类风湿症状好转,未见不良反应。从第31日开始每次服10 mg,至第35日患者感到颜面部及胸背部疼痛, 发热,头面、躯干相继出现红斑、肿胀,风团融合成片,色泽红,稍隆起。嘱其停服来氟米特,予赛庚啶4 mg, 3次/d口服,静注痒苦乐民20 ml及维生素C 2 g,经3日治疗后皮疹消失。2周后患者又自服来氟米特10 mg,12 h后皮肤复见大小不等红斑、风团,立即停药,予抗过敏治疗后皮疹消失。患者服用来氟米特期间未使用其他药物,亦排除食物过敏,故考虑为来氟米特迟发性过敏反应所致。

3.4继发性间质性肺炎及药物性肝炎 阎仁智[17]报道1例62岁诊断为继发性间质性肺炎及药物性肝炎女性患者,之前患者曾服来氟米特片10 mg,1次/d近8个月,服药前无气促及活动后呼吸困难,各项肝功能指标均正常。考虑系服用来氟米特所致,即停该药,给予甲泼尼龙片4 mg,1次/d口服,多烯磷酯酰胆碱10 ml加入50% GS注射液250 ml中,1次/d,静脉滴注,用药近20 d,临床症状逐渐消失。黄志文[18]报道1例老年女性患者,确诊原发性肾病综合征、轻度系膜增生性肾小球肾炎,服用来氟米特片(20 mg/d)50 d后出现咳嗽、气促;胸部CT示大片磨玻璃样改变;动脉血气提示严重低氧血症。开始考虑为“重症肺部感染”,但经抗生素治疗,病情无改善,而且患者无发热、无脓性痰及白细胞升高等细菌感染临床特征。查阅文献,国外有来氟米特引起间质性肺炎的报道,考虑患者呼吸系统症状可能为来氟米特引起。通过以全身性糖皮质激素治疗为主的综合治疗,病情逐渐稳定、好转出院。回顾患者的临床特征和治疗经过,临床诊断“ 药物性急性间质性肺炎”成立。

3.5继发性闭经 闵伟琪[19]报道1例女性患者,38岁,因类风湿性关节炎入院,开始给予依托度酸400 mg,口服, 1次/d, 来氟米特20 mg,1次/d,及甲氨蝶呤7.5 mg, 1次/周。5个月后第4次复诊时患者关节肿痛明显缓解。患者诉近2个月月经周期明显延长,由原来的25d延长至35~40 d,月经量明显减少。继续服药并严密随访,2个月后再次复查时诉已停经2个月,由于关节肿痛已完全缓解,治疗7个月时停用来氟米特,继续使用MTX, 2个月后月经恢复。

来氟米特作为一种新型的免疫抑制剂,在我国已得到了广泛的应用,临床医务工作者不仅要利用其良好的治疗效果为患者治病,同时也应关注其在治疗中所引起的各种不良反应,做到合理应用。

1 谢志安.来氟米特治疗类风湿性关节炎36例临床观察.临床合理用药,2010,3(6):41

2 刘叶玲.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的开放对照研究.中国当代医药,2010,17(5):41

3 杜正福,赵红霞.丹鹿通督片联合来氟米特治疗强直性脊柱炎168例疗效观察.中国医药指南,2009,70(24):43

4 卓光生,薛原,芮红兵,等.联合应用肾上腺皮质激素和来氟米特治疗难治性皮肌炎3例.中国药物与临床,2004,4(6):466

5 王万卷,王颖娟,陈丽,等.来氟米特治疗皮质激素减量困难的寻常型天疱疮临床研究.陕西医学杂志,2006,35(6):661

6 田丽贞.来氟米特治疗系统性红斑狼疮19例临床观察.浙江临床医学,2005,7(9):957

7 张凤山,聂英坤,孙铀,等.来氟米特治疗狼疮肾炎疗效分析.中华风湿病学杂志,2004,2(5):73

8 邱江,陈立中,陈国栋,等.来氟米特对于肾移植术后抗排斥反应的前瞻性研究.中山大学学报(医学科学版),2009,30(5):556

9 韩国锋,张金元,孙晶,等.来氟米特替代霉酚酸酯或硫唑嘌呤在肾移植中的应用.中华器官移植杂志,2006,21(4):218

10 孙夫东,金春平,许桂月.新型免疫调节剂来氟米特的临床应用.西北药学杂志,2005,20(6):285

11 刘天喜,李宇.来氟米特联合糖皮质激素治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究.临床肾脏病杂志,2008,8(5):208

12 郜枫. 来氟米特联合激素治疗难治性紫癜性肾炎的临床观察.临床肾脏病杂志,2009,9(10):288

13 池迎迎.来氟米特致不良反应3例.海峡药学,2005,17(5):185

14 石鹏,付宇,林为民.来氟米特引起肺纤维化1例.第四军医大学学报,2008,29(13):1209

15 宋慧,习昕,伍沪生.来氟米特的不良反应.中原医刊,2006,33(23):52

16 黄殿军.来氟米特致药疹1例. 临床医学学刊,2009,18(2):108

17 阎仁智,肖玉芹.来氟米特致间质性肝炎及药物性肝炎1例. 工企医刊,2009,22(6):42

18 黄志文,李琦,吴学玲,等. 来氟米特致急性间质性肺炎一例.中国呼吸与危重监护杂志,2009,8(1):83

19 闪伟琪.来氟米特致继发性闭经1例.药物流行病学杂志,2004,13(5):277

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