浅述异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展*

丁 兰

(天津市传染病医院，天津市肝病医学研究所，天津 300192)

异甘草酸镁(magnesium isoglycyrrhizinate,MgIG)是甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)单一立体异构体镁盐，18α-GA含量达98% 以上，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[1，2]。MgIG是第四代甘草酸制剂，为多功能的肝细胞保护剂，是临床常用的降酶保肝药物。现将MgIG的临床应用进展作一综述。

1 甘草酸制剂

甘草酸为甘草的主要成分，甘草酸由一分子甘草苦质酸和两分子葡萄糖醛酸组成，以18α-GA和18β-GA两种立体异构体的形式存在。甘草酸具有多重保护肝细胞的作用机制，主要包括抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、抗肝纤维化、稳定细胞膜、调节免疫、抗变态反应、抗补体活性、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡及增加内源性类固醇产生等[3]。因此，甘草酸制剂目前已广泛应用于各种急、慢性肝病的治疗，并在肝病的治疗领域中占有重要的地位[4]。

甘草酸制剂在临床治疗肝脏疾病上已经历了三代，第一代甘草酸制剂甘草甜素片及第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸制剂，因为其各自的局限性限制了临床广泛应用。随着研究者对甘草酸的深入研究，发现甘草酸中含量较少的α体甘草酸，具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点，并研制出第三代甘草酸制剂。甘草酸二铵是α体和β体的混合制剂，其作为代表药主要化学成分为α体的甘草酸二铵盐，该药物具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、改善胆红素代谢、抗肝纤维化等作用，还能诱导干扰素的产生，激活巨嗜细胞的功能，在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等方面起到了重要作用[5]，已广泛用于各型肝炎的治疗。MgIG是第四代甘草酸制剂，是从天然植物甘草中提取的甘草酸经过碱催化、异构化后成盐精制而得[6]。其有效成分是单一的18α-异构体甘草酸，肝脏是18α-异构体甘草酸药物的特异性靶器官，具有多种的肝细胞保护作用。

2 异甘草酸镁

MgIG是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。MgIG对D-Gal引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止中毒后引起的大鼠血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对CCl4引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，能改善CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对Gal/弗氏全佐剂诱发的小鼠免疫性肝损害亦有保护作用，能降低血清转氨酶、血浆NO水平及减轻肝组织损害。有研究者通过建立刀豆蛋白A(ConA)诱导的小鼠免疫性肝损伤模型，进一步探讨MgIG作用机制及疗效。实验结果显示，MgIG明显降低肝损伤小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)活性，改善肝组织病理损伤，对ConA诱导的免疫性肝损伤具有显著的保护作用，同时MgIG能降低丙二醇(MDA)及髓过氧化物酶(MPO)含量，升高超氧化物岐化酶(SOD)活性，降低肿瘤坏死因子(TNF)α和干扰素(IFN)γ含量及新蝶呤水平，MgIG通过调节免疫及抗氧化等作用机制，发挥保护肝细胞的作用[7]。在体外实验中，MgIG对大鼠肝星状细胞(HSC)的增殖具有明显的抑制作用，并呈现出一定的剂量时间依从关系，MgIG作用时间越长，抑制作用越明显。MgIG还具有抗细胞氧化作用。实验结果提示MgIG在治疗肝脏纤维化中可能具有良好的应用前景[8,9]。MgIG静脉注射后药物的分布较为迅速，分布半衰期(t1/2α)为(1.46±0.35) h，消除速度较慢，消除半衰期(t1/2β)为(23.95±4.72)h。该药在大鼠体内的血浆蛋白结合率为87.7%[6]。通过肝-肠循环维持MgIG在肝组织中较高的有效浓度。MgIG在轻度慢性肝病患者体内的t1/2β为(27.60±7.82)h[10]。在慢性肝炎患者的应用中，MgIG注射液总体耐受性良好[11]。毒性试验表明，α体甘草酸更安全。

3 临床应用

3.1肝脏疾病 肝脏疾病是一种常见的传染病，其中慢性乙型肝炎(CHB)是威胁人类健康的严重疾病，其可导致肝硬化、原发性肝癌、肝衰竭及死亡。抗炎保肝是病毒性肝炎综合治疗的一部分，须在病原学或特异性治疗的基础上适当选用抗炎保肝药物。近年来MgIG注射液在临床广泛应用于肝脏疾病。MgIG注射液100～150 mg/d明显改善慢性乙型肝炎患者的临床症状和肝功能指标，延缓肝纤维化，见效快，副作用轻微[12，13]。临床综合治疗加用MgIG对肝硬化失代偿期的肝功能也具有改善作用，治疗后各项肝功能指标均显著降低，与治疗前比较有统计学意义，但是对肝脏的形态及脾脏肿大的患者无明显疗效[14]。MgIG与复方甘草酸苷对慢性乙型肝炎患者进行对照治疗中，MgIG注射液能显著改善患者临床症状、体征及肝功能指标，尤其是ALT、血清胆红素(SB)复常时间明显优于复方甘草酸苷(P<0.05)，而且未发生明显的不良反应，临床使用安全有效[15,16]。MgIG注射液与甘草酸二铵注射液对照治疗慢性乙型肝炎，MgIG组各项指标较治疗前下降更显著(P<0.05)，安全性好[17,18]。沈思兰等[19]通过MgIG与甘草酸二铵对比，观察MgIG治疗病毒性肝炎的疗效，结果显示肝功能复常率MgIG组病例达95%，甘草酸二铵组77.5%，并且MgIG组谷丙转氨酶复常时间比甘草酸二铵组明显减少，两组有显著性差异(P<0.05)。提示MgIG在改善症状和降酶方面疗效更佳，显效率明显，安全性更好。MgIG联合腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性肝炎，ALT和AST显著降低，特别是血清总胆红素(TBIL)恢复明显，与治疗前比较有统计学意义(P<0.05),且不良反应少[20,21]。MgIG与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎，治疗组乙型肝炎e-抗原(HBeAg)阴转率、HBV-DNA阴转率、抗HBe阳转率均明显高于对照组(P<0.01)；肝纤维化指标明显下降(P<0.05)。MgIG联合拉米夫定，其抗病毒、改善肝功能、抗肝纤维化治疗作用明显提高[22]。临床研究者用MgIG治疗原发性胆汁性肝硬化，治疗后肝功能各项指标均明显改善，同时外周血中调节性T细胞的比例上升，推测MgIG可能通过改善调节性T细胞的免疫调节功能，抑制自身反应性T细胞对胆管细胞和肝脏的损害。

3.2非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化。单纯性非酒精性脂肪肝为良性可逆性病变，但在出现非酒精性脂肪性肝炎后，发生肝纤维化、肝硬化的概率明显增高。NAFLD还可能发展为肝癌[23]。周晓玲等[24]观察MgIG联合强肝消脂饮对非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗指数的影响。治疗结果显示，ALT、AST明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，同时患者总胆固醇(CHOL)及甘油三酯(TG)亦呈下降趋势，与治疗前比较有统计学意义(P<0.01)。MgIG联合强肝消脂饮通过改善胰岛素抵抗，增加肝细胞对胰岛素的敏感性，从而调节血脂代谢，起到治疗NAFLD的作用。MgIG联合复方二氯醋酸二异丙胺治疗NAFLD，肝功能、血脂与治疗前比较有显著性差异(P<0.01)，两药联合有协同作用[25]。MgIG联合丹参治疗能促进肝内脂肪代谢，显著改善NAFLD患者的肝功能及血脂，对NAFLD患者有较好的疗效[26]。

3.3药物性肝损害 药物性肝损害(DILI)是指在应用某些治疗剂量的药物时，肝脏受药物及其代谢产物毒性损害或肝脏对药物及代谢产物发生过敏反应所引起的疾病。肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的主要器官。MgIG可能通过抑制炎症而发挥抗慢性肝损害作用，且对巨噬细胞的分泌功能有抑制作用，使NO水平明显下降[27]。据临床实践，常规基础药物加用MgIG用于治疗药物性肝损害，其降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)指标疗效显著，降低血清甲状腺刺激激素结合抑制免疫球蛋白(TBIL)的作用亦明显，总有效率明显高于对照组，具有统计学意义[28,29]。MgIG应用于肿瘤患者接受化疗时及化疗后并发药物性肝损害的治疗后，ALT、AST、TBIL检测值均显著低于对照组(P<0.05)，显效率高于对照组(P<0.05)。提示该药能够显著减轻化疗药物性肝损害，并且明显降低化疗药物性肝损害的发生率[30,31]。急性白血病患者中大剂量化疗第1日起同时给予MgIG治疗，可明显降低肝损害的发生率，与出现肝损害后加用MgIG比较有显著性差异(P<0.05)，两组肝功能恢复也具有显著性差异(P<0.05)。单纯化疗出现肝损害的患者加用MgIG也使肝功能明显改善[32]。

3.4肝脏相关疾病及其他 应用肝动脉化疗栓塞(TACE)疗法可以发现原发性肝癌术后患者一些术前未发现的小病灶，也能早期发现复发，兼有治疗预防复发的作用，提高生存率。综合治疗药物加用MgIG应用于原发性肝癌行TACE术后患者的保肝治疗，在TACE术前3d和术后5d用药，结果显示MgIG可明显改善患者肝功能，对TACE引起的肝细胞损害有显著的保护作用，并且可拮抗TACE副反应，减少患者术后不良反应的发生[33]。张宪祥等[34]研究发现，肝切除术开始时给予MgIG 150 mg，术后连续用药7 d，术后ALT、AST明显低于对照组(P<0.05或0.01)，至术后第7 d时，实验组大多数患者的血清ALT水平降至正常(64.5%)。MgIG可降低肝切除术后患者血清转氨酶的急剧升高，减轻手术对肝细胞的损害，较好地改善肝功能，减少并发症发生，并具有很高临床应用安全性。MgIG 50～200 mg/kg剂量内，可减轻肝细胞变性、碎屑坏死及炎性浸润，抑制转氨酶升高，降低NO水平，并能改善肝细胞代谢障碍，促进白蛋白合成[27]。茅益民等[35]研究发现，100 mg/d和200 mg/d剂量的MgIG，治疗慢性肝炎4周后，ALT复常率和总有效率分别为60.71%和83.93%、82.46%和96.49%，200 mg/d剂量的总有效率显著高于100 mg/d剂量(P=0.0255)。MgIG 100 mg/d和200 mg/d剂量可以安全、有效地治疗ALT升高的慢性肝炎患者，200 mg/d剂量显示出疗效上的优势，延长疗程可增加降酶疗效。

4 小结

MgIG作为第四代甘草酸制剂，与以往的甘草酸制剂比较，具有以下特点：①MgIG的单一立体异构体镁盐是甘草酸的优势构型，其药效学及药动学优势突出；②是肝细胞保护剂，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、抗生物氧化等作用，在降酶程度和降酶速度方面有明显的优势；③安全性好，不良反应轻微；④具有特异性靶向作用，起效快，药物清除半衰期可长达24h，满足每日1次给药；⑤应用范围广，适用于各种肝脏疾病的治疗。MgIG注射液在病毒性肝炎及肝脏相关疾病治疗方面值得临床应用。

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