脑电样本熵与双频指数在异丙酚麻醉诱导期间对镇静深度评价的相关性研究

何 欣，高鲁渤，岳 辉，宋振国

（天津医科大学肿瘤医院麻醉科，天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060）

脑电非线性分析被认为是最理想的评价麻醉镇静水平的手段，脑电双频指数（BIS）、听觉诱发电位（AEP）以及脑电熵（Entropy）成为临床麻醉镇静深度评价的主要指标和发展方向。本研究通过采集原始脑电进行非线性分析，计算样本熵指数，调查异丙酚诱导过程患者意识水平与脑电样本熵指数(SampEn)变化情况。同时与相同状态下BIS指数进行对比，比较两者与血浆异丙酚浓度及镇静深度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 40例18～65岁、ASA I～II级、拟在全身麻醉下行择期肿瘤手术的患者，性别不限。手术种类包括乳腺癌，骨科以及腹部肿瘤手术。患者术前无严重心肺疾病、内分泌疾病以及神经、精神疾病，无长期服用镇静催眠、抗精神病和抗癫痫药物史或酒精依赖史，过度肥胖、恶病质患者从研究中排除。

1.2 数据采集 所有患者术前未用任何药物。患者进入手术室后，开放静脉通路，静脉点滴乳酸林格液，连接Datex-Ohmeda S/5监护仪器，常规监测心电图（ECG）、无创动脉血压（NIBP）、指脉搏血氧饱和度（SpO2）。采用美国ASPECT公司BIS A-1050型微机化双频道EEG监测仪(A-1050，Aspect Medical System，Natick，MA，USA），通过串口采集BIS值及原始脑电数据（采样频率为128samples/s）。通过DELPHI7.0编写的数据分析软件，对采集数据进行线下处理，计算SampEn（分析序列为256samples）。患者静息10min后记录各个生命监测指标的基础值。

1.3 麻醉方法 所有患者均肌注阿托品0.5mg后开始静脉靶控输注异丙酚，靶控输注系统采用Diprifusor/TCI系统（Diprifusor,Graseby 3500泵自带），靶浓度从0.5μg/mL开始逐级递增，递增梯度0.5μg/mL，每一靶浓度维持1min，直至意识消失。意识消失的评估标准，采用改良的镇静/警觉评分（MOAA/S，见表1），评分每20s一次直至达到每一靶浓度。MOAA/S评分≤1视为意识消失。

表1 改良的镇静/警觉评分标准(MOAA/S)Tab 1 Modified observer’s assessment of alertness/sedation scale (MOAA/S)

意识消失后静脉推注芬太尼0.003mg/kg，罗库溴铵0.8mg/kg，面罩氧气充分氧合去氮5min，待患者肌松完善后在喉镜直视下行经口气管内插管并机械辅助控制通气维持呼气末二氧化碳分压（PETCO2）在35～40mmHg，手术中间断给药予以维持手术操作。

1.4 统计学处理

1.4.1 决定系数（R2） 研究用EXCEL软件建立标准的药代动力学—药效动力学模型来描述异丙酚浓度与SampEn及BIS的相关性。为了消除异丙酚血浆浓度与脑电参数的滞后现象，异丙酚效应室浓度的估测公式为[1]：

Cpl是血浆浓度，Ceff是效应室浓度，keo是药物从效应室中清除的一级常数。而估测的效应室浓度（Ceff）与脑电参数的关系引用经典的“乙状”Emax曲线模型表示，脑电参数（E）相应的公式如下[1]：

Emax和E0分别是最大以及最小异丙酚药效作用对应的脑电参数值，EC50是产生50%Emax效应时异丙酚的浓度，λ是Ceff和E曲线关系的斜率。

通过计算R2比较MOAA/S刻度对于脑电参数BIS与熵的相关性，R2的计算公式如下[2-3]：

yi和分别是脑电参数的实测值和计算得出的估计值是所有脑电参数的实测值总和的平均值。

1.4.2 预测概率（PK） PK是评价麻醉深度监测的指标，由Smith等[4]创建，它是一概率参数，它以概率的形式简单明了地解释不同的麻醉深度监测指标的预测能力。PK的范围为0～1，当PK为0.5时说明该麻醉深度监测指标正确预测麻醉深度的机会为50%，当PK为1时意味着该监测指标预测麻醉深度的正确率为100%。PK值越大，预测的准确性越高。它的优点是可用于不同度量单位指标之间预测概率的比较。对于MOAA/S评分，PK可有效地用于意识清醒与消失的预测。PK标准差的估计用Jackknife法计算。

1.4.3 数据统计 采用统计软件SPSS17.0建立数据库，计量资料以均数±标准差（±s）表示，应用配对t检验，比较R2、PK及MOAA/S刻度上样本熵值、BIS值，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 SampEn及BIS与靶控异丙酚血药浓度的关系 试验记录下实时的样本熵与BIS值，对各个时段及靶控异丙酚浓度进行线下分析，图1展示靶控异丙酚血浆浓度与SampEn及BIS的曲线关系。其中样本熵指数（R2＝0.91±0.15）相比BIS（R2＝0.86± 0.08），虽然没有统计学差异（P>0.05），但与血浆异丙酚浓度更好的相关性表现相似甚至优于BIS。

2.2 SampEn及BIS在不同MOAA/S刻度间的比较 图2展示了SampEn和BIS在MOAA/S刻度上的变化，通过配对t检验，得到表2，说明了SampEn和BIS是否能够有效的区分MOAA/S各刻度的镇静深度不同。结果显示SampEn和BIS都可以有效的区分5～2变化的MOAA/S刻度评分（P<0.05）；SampEn和BIS在区分MOAA/S评分由2到1变化没有统计学意义；但是BIS值在MOAA/S刻度由1到0间，只有微小的下降，没有统计学意义（P=0.063），而SampEn仍可表现出明显的下降（P<0.05），SampEn在MOAA/S刻度1至0间相比BIS更敏感。

图1 样本熵及BIS与靶控异丙酚血药浓度的关系Fig 1 R2of SampEn and BIS with propofol target-controlled concentration

图2 依据MOAA/S评分，对比镇静深度在不同MOAA/S刻度上的SampEn及BIS指数平均值Fig 2 According to MOAA/S,comparing the mean value of SampEn and BIS on different MOAA/S levels

表2 SampEn及BIS在不同MOAA/S刻度间指数的t检验比较（P）Tab 2 The statistic result of P value of SampEn and BIS for each level of MOAA/S by t test

2.3 SampEn及BIS对麻醉镇静深度的预测概率

SampEn及BIS对MOAA/S刻度对应的镇静深度的PK值分别为0.94±0.01、0.92±0.01，均在90%以上，两者间PK值比较没有统计学差异。

3 讨论

准确适当的监测麻醉镇静深度是保持麻醉平稳与安全的关键之一，既能有效的避免麻醉偏浅术中知晓；又不至麻醉过深，保证麻醉质量；同时麻醉药物的使用量趋于合理，有效的降低麻醉成本。BIS能随常用麻醉药的麻醉镇静深度改变显示出与剂量相关的变化，这是目前临床应用最广、时间最长、最成熟的方法[5]。脑电熵与BIS相比更能反映大脑实际的电活动；运算法则公开；讯号来源于原始脑电波；随着麻醉药物（地氟醚、七氟醚、异丙酚等）浓度变化，脑电的复杂度也相应变化；准确识别爆发抑制的发生，能够区分有意识和无意识状态，且个体内或个体间的变异相对较小，更适用于脑电不规则的、复杂的、不可预知的信息非线性分析，在麻醉镇静深度监测研究中备受关注，具有广阔的发展前途[6-9]。

近年来，近似熵应用于脑电非线性分析评价麻醉深度被广泛应用于科学研究，Bruhn等[6]应用近似熵进行了一系列研究，结果表明：脑电近似熵能够准确识别爆发性抑制的发生；随着麻醉药物(如异丙酚等)浓度变化，脑电的复杂度也相应变化。与脑电谱分析相比，近似熵对伪迹更加不敏感，个体内或个体间的变异相对较小。但是近似熵统计量会导致不一致的结果，由此Richman等[10-11]沿袭Grassberger的研究提出一种经过改进的复杂度测试方法－SampEn。脑电样本熵统计量维持相对一致性，比近似熵更合理，精度更好，变化幅度明显大于近似熵。因此，样本熵统计量的精确性使其更适用于分析临床脑电和其它生物信号[10-11]。目前针对脑电样本熵对镇静深度及麻醉药物的相关性研究还没有完全展开。本研究采用原始脑电信号，实时进行非线性分析，计算脑电样本熵，调查脑电样本熵与异丙酚浓度相关性以及对镇静深度的预测效果，同时对BIS进行对照性研究。

先前研究表明异丙酚血药浓度与麻醉镇静深度展现了良好的相关性[12-13]，因此本试验采用靶控异丙酚控制患者镇静水平，进行脑电样本熵和BIS的对比研究。结果显示，随着血浆异丙酚浓度的增加，样本熵随之递减，呈现出良好的相关性（R2= 0.91±0.15）。相对BIS（R2=0.86±0.08）并无明显差异，说明脑电样本熵与BIS同样可以用药效学模型很好的反应出异丙酚对镇静深度变化。

镇静深度的评价首先需要实时的与患者临床麻醉深度状态保持良好的相关性，因此，笔者选择改良的镇静／警觉评分(MOAA/S)，因为MOAA/S经过研究证实，对于患者麻醉镇静状态的实时临床反应，具有非常好的相关性[14]。结果显示，随着MOAA/ S评分的降低，脑电样本熵和BIS都随之降低。两者都能有效的区分MOAA/S评分5～2的变化。并且样本熵在对MOAA/S评分1至0的变化中表现出更高的敏感性（P<0.05），提示对患者失去意识到外物刺激阶段都能作出良好的区分，而BIS在此镇静深度则不能作出有效的判断。

PK目前被广泛的应用于研究脑电分析指标对麻醉镇静深度的相关性预测[4，15]。本文研究显示，脑电样本熵对于MOAA/S评分上患者临床镇静状态的预测概率同样良好。值得注意的是，虽然本研究没有调查近似熵的表现，但应用改良算法的样本熵指数的PK（0.94±0.01），明显优于先前近似熵关于此类型研究的报告[6，16]，提示样本熵能更好地提供对麻醉镇静深度的判断，此结论有待进一步研究论证。

本研究仅仅通过MOAA/S评分，增加异丙酚靶控浓度，达到患者意识完全消失，通过脑电样本熵评定此过程的镇静深度变化，没有调查深麻醉状态下的反应，对于深麻醉下爆发性抑制的判定没有分析对比，存在一定的局限性。同时，单一的应用异丙酚，没有复合镇痛药和肌松药，不能反应临床手术麻醉中患者的全面状态。尽管如此，本研究结果显示样本熵在对于异丙酚血药浓度相关性，以及对镇静深度的预测都体现出了一定的优势和可应用性，下一步研究，我们将对深麻醉状态以及镇痛药复合作用下样本熵对麻醉深度评价的预测做更深入的调查。

综上所述，脑电样本熵与BIS对异丙酚药效表现都有良好的相关性，并且对MOAA/S评分镇静深度得出很高的PK值，表现出良好的预测水平。脑电样本熵作为近似熵的改良算法，在脑电非线性分析评价麻醉镇静深度上比近似熵表现更优越，值得进一步深入研究。

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