腹膜透析对尿毒症患者血清尿酸和一氧化氮的影响

秦艳辉，夏天

（天津医科大学第二医院肾内科，天津300211）

心血管疾病是终末期肾病（ESRD）患者最主要的并发症和死亡原因，研究证实高尿酸血症在ESRD患者心血管事件和高血压发生中发挥着重要作用。高尿酸血症导致心血管损伤的机制很多，其中高尿酸血症可降低血一氧化氮（NO）水平，进而影响血管内皮细胞的功能，增加心血管事件的发生率。因此，降低ESRD患者血清尿酸（UA）的水平是降低心血管事件发生率的重要环节之一。持续性非卧位腹膜透析（CAPD）是ESRD患者肾脏替代治疗的主要手段，在清除毒素、纠正水电解质紊乱和酸碱失衡方面发挥重要作用。但对血尿酸的影响文献报道尚不一致。本研究通过比较CAPD患者与非透析ESRD患者的血尿酸及NO水平，探讨腹膜透析对尿毒症患者高尿酸血症及NO的影响，为临床上预防尿毒症患者心血管事件提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取本院肾内科ESRD非透析患者30例，男性19例，女性11例，平均年龄（47.4± 15.7）岁，其中慢性肾小球肾炎15例，高血压性肾损害10例，糖尿病肾病4例，肾病综合征1例。CAPD患者30例，男性15例，女性15例，平均年龄（53.0± 14.2）岁，透析时间均大于3个月，其中慢性肾小球肾炎19例，高血压性肾损害7例，糖尿病肾病2例，干燥综合征1例，多囊肾1例。非透析组ESRD与CAPD组患者均排除了原发性高尿酸血症及痛风患者，近一个月内均低蛋白饮食，限制高嘌呤食物，未服用降尿酸的药物及影响血管舒张活性的药物，无腹膜内感染以及其它感染，无胃肠道出血、活动性肝病、肿瘤、创伤及手术等合并因素。正常健康对照组20例，年龄、性别及饮食与试验组相匹配。

1.2 研究方法

1.2.1 受试者均于清晨空腹抽肘静脉血各2试管，每管3mL，立即常温下3000r/min离心10min后取上清液，将一试管分离出血清置于-70℃冰箱保存待测血清NO；将另一试管分离血清立即测尿酸、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）。

1.2.2 血清NO测定采用硝酸还原酶法，尿酸、肌酐和尿素氮采用酶法。

1.3 统计学分析 采用SPSS11.5统计软件进行数据处理和统计学分析，其中计量资料以±s表示，分析前先进行方差齐性检验，方差齐，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；方差不齐采用非参数的秩和检验。计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13 组基线资料的比较 3组年龄与性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。CAPD组和ESRD组BUN、CRE水平均明显高于对照组，差异非常显著（P<0.01），其中CAPD组BUN水平低于ESRD组，差异有统计学意义（P<0.01），而CRE水平在两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。具体结果见表1。

表1 对照组、非透析ESRD组与CAPD组基线资料比较（±s）Tab 1 The contrasts in the basic informations on healthy adults, ESRD group and CAPD group（±s）

表1 对照组、非透析ESRD组与CAPD组基线资料比较（±s）Tab 1 The contrasts in the basic informations on healthy adults, ESRD group and CAPD group（±s）

与对照组比较△△P<0.01；与非透析组比较▲P<0.01

组别对照组ESRD组CAPD组总例数203030男/女55/4560/4050/50年龄（岁）51.70±13.6250.07±16.2451.56±14.71BUN(mmol/L) 5.30±1.3432.20±8.78△22.29±5.15△▲CRE(μmol/L) 63.06±14.29841.03±169.15915.96±315.58

2.23 组血清UA和NO水平的比较 CAPD组和ESRD组血清UA和NO水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；CAPD组血清UA水平明显低于ESRD组，差异有统计学意义（P<0.01），NO水平与ESRD组相比有增高的趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。具体结果见表2。

表2 对照组、非透析ESRD组与CAPD组UA和NO的比较（±s）Tab 2 The contrasts in UA and NO in healthy adults,ESRD group and CAPD group（±s）

表2 对照组、非透析ESRD组与CAPD组UA和NO的比较（±s）Tab 2 The contrasts in UA and NO in healthy adults,ESRD group and CAPD group（±s）

与对照组比较△P<0.01；与非透析组比较▲P<0.01

组别对照组ESRD组CAPD组n 203030UA(μmol/L) 280.30±80.80535.84±134.12△407.40±95.26△▲NO(μmol/L) 53.72±11.51171.60±33.55△182.78±45.32△

2.3 尿酸与一氧化氮相关性 CAPD组尿酸与一氧化氮呈负相关性（r=-0.337，P>0.05）。

3 讨论

ESRD患者心血管疾病发生率约50%，是普通人群的10～20倍[1]；侯凡凡等[2]报道，慢性肾脏病患者冠状动脉疾病的患病率为16.5%。心血管疾病是ESRD患者主要的并发症和死亡原因。近年来除传统的危险因素外，高尿酸血症等一些新的危险因素对心血管疾病的影响受到关注。临床研究显示，尿毒症伴高尿酸血症患者心绞痛的发生率显著高于UA正常者[3]。本试验ESRD患者血UA水平明显高于健康对照者，结果支持ESRD患者常伴有高尿酸血症的结论。形成高尿酸血症的机制与肾小球滤过率下降、肾小管再吸收或排泌障碍有关。

高尿酸血症促发心血管疾病的机制尚未清楚。有研究表明高尿酸血症时，尿酸微结晶容易析出，沉积于血管壁。血管壁固有细胞吞噬尿酸结晶后可激活补体系统和炎性细胞，促进细胞因子和促炎因子的表达，直接损伤血管内膜。最近体外实验显示UA可通过活化促有丝分裂原激活蛋白激酶，刺激血管内RAS mRNA的表达，经氧化应激途径促进血管平滑肌细胞增殖和血管硬化[4]。高尿酸血症可引起内皮功能紊乱，微血管病变和高血压。有研究提示UA亦可通过氧化应激增加血管紧张素Ⅱ和NADPH氧化酶（NOX4）的表达，促进细胞内ROS合成，降低NO的生物利用度。NOX4还可诱导丝裂原活化蛋白激酶P38、ERK1/2的活性，增加蛋白硝化作用和脂类氧化作用，降低NO生物利用度，引起内皮功能紊乱，血管收缩，升高血压，而使用抗氧化剂和NADPH氧化酶抑制剂可阻止上述作用[5]。同时发现，清除超氧阴离子后，尽管UA水平仍高于正常，也可减弱高尿酸血症引起的病理变化。

降低ESRD患者血尿酸水平，有助于心血管疾病的防治。以往采用的方法是饮食控制和药物治疗，但尿毒症期由于肾功能丧失，用药受到限制，给治疗高尿酸血症带来困难。本研究结果显示CAPD组血清UA水平明显低于非透析组（P<0.01），表明CAPD具有降低血清UA水平的作用。腹膜透析对血清UA的清除是通过腹膜弥散和对流作用实现的。已有研究表明腹膜溶质折射系数范围0～1，越接近1溶质清除越多，尿酸的溶质折射系数为0.67，故CAPD可清除血清尿酸[6]。然而，CAPD不能达到健康肾脏清除血清尿酸的能力，应辅以其他降低血尿酸的方法。王海涛等[7]提出，腹膜透析可有效降低高尿酸血症患者血尿酸水平，减少高尿酸血症并发症的发生。因此，如何通过调整透析治疗策略增加血尿酸清除需要进一步的临床研究。

本试验结果显示，ESRD患者血清NO水平明显高于健康对照者，结果与相关研究一致[8-10]。可能与以下因素有关：（1）肾功能明显减退致NO2-/NO3-降解和排泄减少；（2）高血容量及高血管张力刺激NO代偿性产生增多。CAPD患者血清NO水平与ESRD组相比也有增高的趋势，但无统计学意义。CAPD患者血清尿酸与NO水平相关性呈负相关性，但无统计学意义（r=－0.337，P>0.05）。腹膜透析所致血清NO水平升高的机制除受血尿酸水平影响外，尚与以下因素有关：（1）腹膜透析高转运者与高平均转运者可以提高血清NO水平；低平均转运者与低转运者腹膜透析前后均无明显改变[11]。（2）腹透液持续保留在腹腔，可刺激腹腔巨噬细胞合成NO增多，腹透液保留时间越长，NO含量就越高。（3）腹膜透析可清除一氧化氮合成酶的抑制因子，如非对称性二甲基精氨酸等分子，促进NO合成增加[12]。由于腹膜透析条件下影响血清NO水平的因素很多，为血尿酸与血清NO进行单因素相关性分析带来困难。

综上所述，腹膜透析可以降低尿毒症患者的血清尿酸水平，升高血清NO水平，改善尿毒症患者的高尿酸血症，保护患者心血管系统。但是腹膜透析通过降低血尿酸对心血管事件发生率及死亡率的影响，还需要循证医学的研究加以证实。同时腹膜透析尚不能完全降低尿毒症患者血清尿酸水平，对高尿酸血症还应联合饮食控制和药物治疗，以降低血尿酸对患者的危害。

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