蒽环类药物急性心脏毒性的监测

崔彦芝 姜达 刘凤玲 田薇 李清华 李莉

蒽环类化疗药物(anthracyline-ANT)在临床已广泛应用了40余年，是疗效肯定的抗肿瘤药物。临床化疗方案中蒽环类药物呈现剂量-效应线性关系，但剂量增加，其不良反应也愈突出，尤其心脏毒性限制了其在肿瘤治疗中的应用［1］。本研究旨在观察蒽环类药物治疗前后不同时间患者心电图、血浆肌钙蛋白I(cTnI)、血浆脑利钠肽(BNP)水平、左心室射血分数(LVEF)的变化，及各指标单独、联合检测的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年4至10月在我科住院的乳腺癌患者42例，均为术后辅助治疗，年龄32～68岁，中位年龄52.4岁。所有患者均经病理学确诊为乳腺浸润性导管癌。根据2010年美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南诊断分期标准，Ⅱ期15例，ⅢA期17例，ⅢB期10例。所有患者生存质量评分标准(KPS)评分≥80分。用药前均无高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史。

1.2 方法 所选乳腺癌患者均接受含蒽环类药物的化疗方案辅助化疗6个周期，包括CAF、FEC方案，预防胃肠道不良反应和过敏反应等辅助药物的用法基本相同。

1.3 心脏毒性监测 所有研究对象详细记录症状、体征(心悸、胸闷、呼吸困难等)。于化疗前、第1周期化疗后、及化疗总疗程结束后1个月行下列检查:(1)十二导联心电图:对心电图正常的病例出现心电异常，或原有轻微心电异常化疗后加重的病例均视为有意义。(2)cTnI、BNP检测:cTnI的含量测定采用酶联免疫法，cTnI＞0.5mg/L为异常。血浆BNP浓度应用美国Biosite公司生产的Triage干式快速定量心肌梗死/心衰诊断仪进行定量测定。(3)心脏彩超(测定LVEF):LVEF＜55%或降低＞10%为降低标准。

1.4统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状观察 所有患者均完成6个周期化疗，无脱落病例。胸闷3例(7.14%)、心悸2例(4.76%)、乏力25例(71.4%)，未见明显心衰症状者。

2.2 心电图变化 窦性心动过速2例(4.76%)、QRS低电压1例(2.38%)、ST-T改变4例(9.53%)、房室传导阻滞1例(2.38%)、室性早搏1例(2.38%)。随后复查中恢复正常2例(窦速、ST-T改变各1例)。

2.3 cTnI、BNP、LVEF变化 蒽环类药物治疗后患者 cTnI、LVEF、BNP均较化疗前差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 蒽环类药物治疗前后cTnI、BNP、LVEF变化比较±s

表1 蒽环类药物治疗前后cTnI、BNP、LVEF变化比较±s

注:与化疗前比较，*P＜0.05

时间 cTnI(mg/L) LVEF(%) BNP(pg/ml)0.22±0.51 64±6 34±17 1周期化疗后 0.31±0.34 61±11 96±35*第6周期化疗前 1.54±0.41 52±15 169±110*6周期化疗后1月 5.75±1.36* 41±17* 259±134化疗前*

3 讨论

蒽环类药物是近年来广泛应用于临床的抗肿瘤药物，心脏毒性是其剂量限制性毒副作用，发生率2% ～20%［2］。心脏毒性表现以下类型:(1)急性、亚急性心脏毒性:用药期间或用药后短期内发生，表现为短暂心脏电生理和心脏节律改变。(2)慢性毒性:一般在治疗后数周到数年(常见1年之内)出现，多不可逆，以充血性心力衰竭和(或)心肌病为特征，主要左心功能受损，心肌活检、尸检可见心肌及间质存在病理改变。(3)迟发性心脏毒性:发生在停药后数年到数十年，主要表现迟发性心功能不全、传导障碍和其他的心律失常［3］。蒽环类药物导致的心脏损害目前尚无有效治疗手段，在化疗中严密监测患者心功能，及早发现并停药是避免蒽环类药物心脏毒性的关键。因而其监测手段成为研究的热点。

cTnI为心肌结构蛋白，是急性心肌细胞坏死的敏感指标，可检出某些心肌酶谱不能检出的微小心肌损伤，逐渐成为诊断心肌损伤首选的血清标志物［4］。Kilickap等［5］报道了蒽环类药物联合化疗后的患者血中cTnI浓度明显升高，而超声心动图LVEF无明显变化。本研究得出相似的结果，化疗后血中cTnI水平升高。BNP是主要由心室合成分泌的心脏激素，能反映左心室功能的改变，特异性及敏感性均较高［6］，且不受血流动力学、神经内分泌因素的影响，研究显示血浆BNP升高提示心功能减退，升高程度与心功能减退程度呈正相关［7］。本研究显示，化疗后BNP水平升高，提示心脏负荷增加。有报道BNP水平是蒽环类药物心脏毒性的相关因素，如果BNP高于100 pg/ml，则心衰发生率增加［8］。心脏彩超测定LVEF下降提示心肌功能受损，左心室充盈压升高及收缩能力减退，严重时可发展为心力衰竭。本研究显示多疗程化疗后出现LVEF下降。

本研究对乳腺癌患者化疗过程中进行多手段监测，结果表明，患者发生心电图异常的占21.43%，其中以非特异性ST-T改变最多见，单纯心电图异常出现较早，部分可逆，本研究2例后续疗程复查恢复正常。BNP在第一周期化疗后即出现明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，但疗程增加其总体水平未见明显升高。cTnI及LVEF在化疗早期变化不明显，多周期化疗后可出现改变，此时提示心肌受损，常不可逆。因此，心电图异常、BNP升高出现较早，但有可能心功能异常为可逆;出现BNP高于正常值，cTnI及LVEF异常，可能心脏损害为不可逆。Feola等［9］报道，LVEF减低超过10%的患者BNP基线水平高，对亚临床的心脏毒性有意义。

综上所述，多手段监测蒽环类药物心脏毒性有助于早期发现，心电图及BNP可能为早期监测指标。因本研究样本量小，随访期较短，有待大样本长期的随访研究资料加以证实。

1 魏素菊，史英.蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的监测进展.河北医药，2009，31:2797-2798.

2 Minotti G，Menna P，Salvatorelli E，et al.Anthracyclines:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity.Pharmacol Rev，2004，56:185-229.

3 Jensen BV，Skovsgaard T，Nielsen SL.Functionalmonitoring of anthracycline cardiotoxicity:a prospective，blinded，long-term observational studu of outcome in 120 patients.Ann Oncol，2002，13:699.

4 陈冀莹.心肌损伤标志物的应用及临床意义.国外医学放射医学核医学分册，2004，28:216-219.

5 Kilickap S，Barista I，Akgul E，et al.Ctnt can be a usefulmarker for early detection ofanthracycline cardiotoxicity.Annals of Oncology，2005，16:798-804.

6 Maisel S，Koon J，Krishnaswamy P，et al.Utility of BNP as a rapid，point of care test for screening patients under-going echocardiography to determine left ventricular dys-function.Am Heart J，2001，14:367.

7 杨纯波.充血性心力衰竭患者血浆N-端脑利钠肽前体水平变化.实用医学杂志，2005，21:1164.

8 Ho Sup Lee，Chang Bae Son，Seong Hoon Shin，et al.Clinical Correlation between Brain Natriutetic Peptide and Anthracyclin-induced Cardiac Toxicity.Cancer Res Treat，2008，40:121-126.

9 Feola M，Garrone O，Occelli M，et al.Cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy in breast carcinoma:Effects on left ventricular ejection fraction，troponin I and brain natriuretic peptide.Int J Cardiol，2011，148:194-198.