A族链球菌感染部分相关疾病研究进展

王克兴

（天津市宁河县七里海医院，天津 宁河301509）

链球菌 （streptococcus）根据溶血能力分为α、β、γ溶血性链球菌．根据链球菌胞壁所含多糖的不同分为A～V等20族，Lancefield建立的血清分型法依据GAS表面M蛋白抗原性差异已将其分为150多个血清型［1］．对人类有致病性的链球菌90%属于A族，A族链球菌 （group A streptococcus，GAS）又称化脓性链球菌 （streptococcus pyogenes），通常为β溶血．

GAS感染最多见为急性咽峡炎，其次为皮肤感染．除咽部和皮肤感染外，GAS感染可引起各种化脓性和非化脓性并发症 （见表1）．

GAS感染和相关并发症一直是困扰公共健康和国民经济的严重问题．据统计，全球每年由GAS引起的急性咽峡炎和皮肤感染分别为6亿1 600万例和1亿1 100万例．GAS相关严重疾病患者约有1 810万例，且以每年178万新发病例的速度不断增加，每年至少有51．7万人死于这些严重疾病［2］．因此，关于GAS感染及其相关并发症的研究具有重要的临床价值．现回顾有关儿科临床中常见、严重及近来受到关注的几种GAS感染及并发症的相关文献，进行综述．

表1 GAS感染相关疾病

1 严重的侵袭性A族链球菌感染 （severe invasive group A streptococcal infections，SIGASI）

SIGASI是指能够从正常无菌的人体部位分离出GAS的严重感染，全球每年SIGASI新发病例至少为66万3千例，其中16万3千例死亡［2］．AIGASI发病急，需要及时诊断和正确处理．

1．1 链球菌中毒休克综合征 （streptococcal toxic shock syndrome，STSS）

STSS是由GAS所致的急性、严重感染性疾病，临床表现类似于内毒素性休克．目前普遍认为STSS的发病与超抗原介导的免疫反应有关．超抗原是一些细菌的外毒素和病毒编码的蛋白质分子，它的一端与抗原呈递细胞上的Ⅱ类分子相结合，另一端识别T细胞表面受体 （TCR）的Vβ片段，不需加工处理就能激活比普通抗原更多的T细胞，最终引起细胞因子的大量释放．M1蛋白、M3蛋白和链球菌致热性外毒素 （streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE）等均可作为超抗原．另外，还有其他的一些毒力因子如肽聚糖、脂磷壁酸和灭活的链球菌，它们能够促使单核细胞产生肿瘤坏死因子－α［3］．SPE作为超抗原可刺激宿主细胞产生肿瘤坏死因子和白介素－1，并可诱导产生白介素－6，此类细胞因子可引起低血压，甚至休克、白细胞在毛细血管内停滞、微血管损伤及多个器官衰竭．

1．2 急性坏死性筋膜炎 （acute necrotizing fascitis，ANF）

ANF是一种少见的外科感染性疾病，此病以皮下组织和脂肪组织广泛坏死为特点，发病急，病情凶险，进展迅速，病死率高，会造成严重的残疾．ANF的发病机制复杂，相关研究很多．ANF是需氧性和厌氧性细菌协同作用的结果，细菌感染组织，在全身或局部组织出现免疫损害后，多种细菌侵入皮下组织和筋膜，需氧菌先消耗组织中的氧气，体系还原性增强．同时细菌分泌的酶将组织中的过氧化氢分解，创造出适宜厌氧菌生存繁殖的少氧环境．ANF临床表现为沿深浅筋膜播散的感染，在累及血管内形成血栓，引起相应皮下组织、皮肤和筋膜的坏死．研究表明，SPEA和SPEB作为2种超抗原，与抗原递呈细胞（APC）的主要组织相容性复合体 （MHC）Ⅱ类分子和T细胞受体的Vβ区结合，刺激T细胞增殖，从而诱导单核细胞合成肿瘤坏死因子－α （TNF－α）、白细胞介素－1β （IL－1β）和IL－6等细胞因子，临床上引起发热、休克和组织损伤等一系列病理变化［4］．另外，近年来有报道称，链球菌溶血素O和细胞壁成份均为GAS的毒力因子，同样可诱导产生过量细胞因子，参与休克等过程．临床上还可见到一些复发性ANF的病例，临床观察表明，此类病例可能与补体C4缺乏有关．

2 急性链球菌感染后肾小球肾炎 （acute poststreptococcal glomerulonephrtis，APSGN）

APSGN是与GAS感染有关，全球每年APSGN新增病例为47万例，将近5 000例死亡，死亡率约为1%，其年发病率约为24．3／10万［5］．

研究发现，人类白细胞抗原 （HLA）与APSGN存在相关性．Bakr等［6］对一组APSGN患者及健康对照组人群分别进行HLA－DRB1检测，结果显示，实验组32例APSGN患者，该项结果的阳性率为46．9%，显著高于对照组的19．2%．APSGN的易感性相关因素有很多，其中，内皮一氧化氮合酶基因内含子4多态性的串联重复数目是其中之一．研究表明，肾病综合征或肾小球滤过率低于50%的肾小球肾炎患者中，eNOS4基因型的出现率显著高于健康对照组［7］．在肾小球肾炎的发病机制中，免疫复合物的沉积，进一步导致补体激活，是关键因素之一［8］．既往的理论认为，凝集素是触发旁路途径的关键因素．但新近研究表明，甘露聚糖结合凝集素对于激活补体途径并非必须，检测APSGN患者和对照组病人的低补体蛋白质甘露聚糖结合凝集素的水平，两组的比较差异无统计学意义［9］．链球菌纤溶酶受体 （NAPlr）是一种可能的肾炎致病抗原．NAPlr被链激酶激活，捕获纤维蛋白溶酶，进一步造成肾小球基底膜损害．Fujino等［10］的研究显示NAPlr的基因序列和体外表达也存在于A族，C族及G族链球菌，而并不只限于从APSGN患者体内分离出的菌株．链球菌热原性外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPE B）是另一个可能的致病抗原，近期相关研究繁多．Pedreanez等［11］在多大鼠动物模型的研究中发现，肾小球系膜细胞培养上清液中由SPE B引起的IL－6增高十分明显，这进一步证明了SPE B和细胞因子的相关性．另一项类似的研究结果显示，SPE B及其前体处理后的单核细胞培养上清液中，IL－6，IL－8，TNF－α和TGF－β1的含量显着增高［12］．这些结果提示，SPE B与白细胞互相作用，引发系列反应，从而诱发炎症，形成免疫复合物．分子模拟是肾小球肾炎发病机制的一个重要理论，Luo等［13］使用重组SPE B突变C192S成功诱发小鼠弥漫性肾小球肾炎，经检测，正是肾小球IgG和C3沉积．在一组合成SPE B单克隆抗体中，小鼠注射此抗体后，出现肾小球抗体和补体沉积及蛋白尿．研究结果证明，这些内皮细胞分子作为被SPE B抗体识别的病原而发挥致病作用．

3 风湿热 （rheumatic fever）及风湿性心脏病

风湿热是儿童上呼吸道或皮肤等感染GAS后引起的一种自身免疫性疾病．全球约有风湿性心脏病患者1560万例，其中5～14岁儿童患者约240万［2］，许多发展中国家，急性风湿热的发病率接近或超过100／10万，而美国低于2／10万［14］．

近期研究证实，因心肌及心瓣膜上存在着与GAS菌体细胞壁成分M蛋白和C多糖体共同的抗原性，而通过自身免疫学机制引起风湿热的发病．Baandrup等［15］的研究指出，M分子模拟的重复片段可以诱发宿主耐受机制遭到破坏，其可能成为诱发自身免疫病的重要表位．作者将M5蛋白合成肽投予BALB／c小鼠而诱发心肌炎．但这一反应可被CD4＋T细胞抗体和IAKMHC抗体所阻滞．

GAS刺激宿主免疫系统产生补体、抗体和吞噬细胞．由于荚膜和肽聚糖层的存在，补体链道酶抑制器 （SIC）就不起作用．另一方面吞噬细胞需要C－沉着物或抗体来识别和清除细菌．GAS表层最终能够消除补体的调理作用来防止被人体免疫系统杀灭．而荚膜起着特别作用，虽然其透明质酸盐会阻碍菌体的吸附和细胞内摄，甚至造成老鼠模型的死亡率较大，但它能破裂胞间接合处，使得GAS渗入上皮细胞前能存活．GAS抗体损伤正常组织细胞，引起组织坏死、增生，而最后生成肉芽肿，损伤肌腱、心尖瓣，使得二尖瓣交界处粘连、增厚、变硬和钙化［16］．

4 链球菌感染相关运动障碍疾病和神经精神疾病

典型的链球菌感染相关的中枢病变表现是Sydenham舞蹈病，儿童链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍 （pediatricautoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcalinfection，PANDAS），其他运动障碍疾病和神经精神疾病．

大量研究报道显示，链球菌感染后锥体外系损害有多种表现形式，包括多灶性肌阵挛、肌阵挛－眼肌阵挛，此类疾病对激素或大剂量免疫球蛋白治疗反应良好．Candler等［17］曾报道了2例链球菌感染后肌阵挛－眼肌阵挛患者，结果显示其发病与白细胞介素抗体有关．还曾有作者报道，儿童链球菌感染后会出现帕金森综合征的表现［18］．患儿血清抗链球菌溶血素O抗体滴度增高且抗基底节抗体呈阳性，经免疫治疗有效，症状在6个月后完全缓解．链球菌感染后中枢神经系统病变被认为是一种免疫介导的神经损伤，其发生机制假说是分子模拟，链球菌感染机体后，激活免疫系统产生各种针对不同链球菌抗原的抗体．由于颅内基底节神经元的一些抗原结构与链球菌的某些抗原决定簇相似，抗体与基底节神经元抗原发生交叉反应，导致局部发生免疫损伤．研究显示，神经节苷脂与链球菌抗原N－乙酰－葡萄糖胺具有抗原相似性，这可能是Sydenham舞蹈症感染后自身免疫损伤的分子模拟机制之一［19］．有不少研究发现Sydenham舞蹈症、PANDAS患者血清中存在抗神经元抗体．对Sydenham舞蹈症急性期的患者进行抗基底节抗体检测，结果阳性率接近100%，迁延阶段患者的阳性率达69%，而对于正常对照者和无神经并发症的链球菌感染患者的检测结果显示，阳性率极低．PANDAS患者血清抗基底节抗体的滴度也显着高于对照组人群．多发性抽动综合征和偏执／强迫症患者血清中也可检测到抗基底节抗体［20］．

强迫性障碍 （obsessive－compulsive disorder，OCD）和抽搐性运动障碍 （tic disorder，TD）是儿童期常见的神经精神障碍．为了研究TD的免疫介导反应和链球菌感染关系，Leckman等［21］对抽动障碍和／或强迫症患儿进行免疫学研究，结果显示，患儿体内的IL－12和TNF－α含量显着高于对照组儿童，尤其是在症状加剧期间，统计学差异更加显著．陈会等［22］将PANDAS患儿血清、正常儿童血清、生理盐水分别注入大鼠纹状体结果PANDAS患者的血清注入大鼠的纹状体内能诱发大鼠类似抽动的不自主刻板动作，明显高于对照组，且与免疫组化染色结果一致．

本组疾病的治疗主要措施包括抗感染、免疫治疗和症状治疗．对于此类疾病的治疗效果，也提示了GAS感染的致病作用．扁桃体切除对控制此类疾病的复发可能有帮助［23］．一些小样本临床研究显示，免疫性治疗，如糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、血浆置换等措施对改善Sydenham舞蹈症、PANDAS的临床症状有效［24］．

5 川崎病 （Kawasaki disease，KD）

川崎病又称皮肤粘膜淋巴结综合征 （mucocutanneous lymphnode syndrome），是一种急性自限性血管炎综合征，主要发生在5岁以下儿童，为急性发热出疹性疾病，冠状动脉损害是其最严重的并发症．Harnden等［25］从川崎病患儿的咽部、淋巴结、血中采样，结果检出了溶血性链球菌，约30%患儿的GAS多糖抗体呈阳性，因此作者推测川崎病与链球菌感染有关．Yeung等［26］也报道了川崎病与GAS的相关性依据，研究者从川崎病患儿不同解剖部位分离出含SPE的链球菌菌株．Yoshioka等［27］对急性期川崎病患儿进行了研究，结果显示，T细胞抗原受体在β链V区明显增加，同时患儿末梢血中的HLADRB1也有增加．

日本的Gupta－Malhotra等［28］用酶联免疫吸附试验测定了81例川崎病患儿及88例年龄、性别均匹配的正常儿童，分别检测了4种超抗原——SPE－A、SPE－C、中毒性休克综合征毒素1和葡萄球菌肠毒素B所产生的IgG抗体滴度，结果川崎病患儿的SPE－A抗体滴度明显高于正常儿童，提示了SPE－A与川崎病发病的相关性．Nomura等［29］研究了45例川崎病患儿在不同病程时期的T细胞，结果显示这些T细胞被SPE－A、SPE－C、TSST－1所刺激，发现在川崎病急性期或恢复期其被SPE－C刺激的T细胞增殖比对照组明显减低，提示了SPE－C与川崎病发病机制的相关性．

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