A型肉毒毒素在神经系统疾病中的应用研究进展

江 伟，何传斌

解放军电子工程学院医院，安徽 合肥 230037

肉毒毒素（botulinium toxin，BTX）是肉毒杆菌产生的含有高分子蛋白的细菌外毒素， 共有 8个血清型（A、B、Cl、C2、D、E、F、G）。 A 型肉毒毒素（BTX-A）毒力最强、稳定，易于生产、提纯和精制，因而被研究得最为透彻，对其结构和功能已比较清楚，且最早应用于试验研究及临床。自1979年美国眼科医生Scott首次在志愿者身上用BTX-A治疗斜视获得成功以来，BTX-A在各领域已得到广泛应用。笔者从BTX-A的作用机制方面叙述其在神经系统疾病中的应用。现报道如下：

1 肌肉化学性去神经支配效应

BTX-A是一种作用于神经肌肉接头处运动神经末稍的锌肽内切酶。通过特异性切割位于突触前膜上的细胞膜突触小体相关蛋白SNAP-25，抑制神经末梢乙酰胆碱（Ach）的量子式释放，引起肌肉的化学性去神经支配，从而引起肌肉松弛，缓解痉挛，发挥治疗作用[1]。因此，其肌肉化学性去神经支配效应成为治疗肌痉挛性疾病的理论基础。

1.1 面肌痉挛

面肌痉挛是面神经受激惹而产生的功能紊乱症候群，临床表现为一侧面部肌肉间断性不自主阵挛性抽动，严重时可呈强直痉挛状态。自1985年Mauriello等首先应用BTX-A治疗面肌痉挛并取得了显著疗效以来，已逐渐成为治疗面肌痉挛的首选方法[2-3]。研究表明其有效率高达90%以上，3～5 d起效，疗效持续时间3～6个月，长期重复应用BTX-A治疗面肌痉挛疗效依然显著。临床上，常选择对痉挛的面部肌肉（眼轮匝肌、颞肌、颧肌、颊肌、口轮匝肌等）进行多点注射，每点注射2.5～5.0 U，1次治疗剂量约50 U。

1.2 特发性眼睑痉挛

特发性眼睑痉挛是眼轮匝肌痉挛性收缩引起的眼睑不随意的闭合。1984年Frueh等首先应用BTX-A治疗特发性眼睑痉挛，因疗效高和副反应少已成为当前首选疗法。Hsiung等[4]对10年来经BTX-A治疗的患者进行大样本回顾性调查发现，睑痉挛的有效率是90%，按其作用时间重复使用，在长达10年的时间里都有效，不良反应少，患者对该治疗的满意率较高。临床上，分别于每眼上、下眼睑中内1/3、中外1/3处及距外眦部颞侧眼轮匝肌5 mm处注射，共10个位点，每点注射量为1.25～5.00 U。

1.3 口下颌肌张力障碍

口下颌肌张力障碍是累及咀嚼肌、下面部肌肉、口唇和舌部肌肉的局灶型肌张力障碍。当合并眼睑痉挛时，又称为Meige's综合征。研究表明，BTX-A可以有效治疗口下颌肌张力障碍[5]，也有资料表明[6]，对于闭口型口下颌肌张力障碍，BTX-A虽不能改善患者的牙关紧闭，但可明显缓解疼痛及面部肌肉的痉挛。临床上，常选择眼轮匝肌、颧肌、口轮匝肌、上唇方肌和下颌部肌群等多点肌肉内注射，对临床观察难以确认的痉挛肌肉，则在肌电图监视下进行治疗。每块肌肉分3～5个位点注射，一般1个位点注射2.5 U。

1.4 痉挛性斜颈

痉挛性斜颈是由颈肌阵挛或强直性收缩造成头颈部姿势异常和不自主运动，临床表现为头颈部不自主扭转、侧倾、前倾、后仰等。国外临床上趋向于首选肌注BTX-A治疗痉挛性斜颈[7-8]。常在肌电图引导下选择胸锁乳突肌、头夹肌、斜方肌、斜角肌、肩胛提肌等受累肌肉局部多点注射，疗效显著，目前尚无标准或最佳剂量选择。

1.5 抽动障碍

抽动障碍是一种病因不明、具有明显遗传倾向的神经精神疾病，主要表现为反复发作、不自主的运动性或发声性抽动。在以往的研究中，BTX-A有用于治疗额肌和头皮抽动患者，有用于治疗以肌张力障碍性抽动为主要表现的抽动障碍患者，也有喉部局部注射BTX-A控制难治性发声性抽动和秽语症状，均有一定的疗效，表明BTX-A可作为抽动障碍的一种有效对症治疗手段[9-10]。临床上，注射部位和剂量根据病变的分布范围、严重程度、肌肉的大小和数量及治疗反应确定，针对患者最突出的症状进行治疗。

1.6 脑卒中后肢体痉挛

脑卒中后肢体痉挛源于上运动神经元损伤导致的姿势反射机制的紊乱，在肌肉运动反射弧不完整的情况下，肌肉痉挛取代了正常的张力，影响了患者的康复、日常生活活动能力和生存质量。通过研究表明[11-12]，早期BTX-A干预降低脑卒中后肌痉挛，无疑明显缩短了中枢性损伤后痉挛缓解的这一过程，打破偏瘫痉挛模式，对偏瘫的康复至关重要。临床上，每块肌肉的注射剂量及总剂量由靶肌的大小及痉挛程度决定，药物剂量个体化，但每次注射全身总剂量不超过600 U。

1.7 痉挛性脑瘫

肌痉挛是脑瘫儿童的常见表现，容易造成关节固定、挛缩，肢体的骨性扭转及关节不稳定，限制患儿运动功能的发育和日常生活能力的提高。作为降低肌痉挛的手段，肌内注射BTX-A已在临床上广泛用于痉挛型脑瘫的治疗[13-14]，应用BTX-A再配合系统的康复训练可明显缓解痉挛程度，降低康复训练的难度。临床上，选择痉挛严重的肌肉作为局部注射部位，据病变部位和症状程度不同，每块肌肉选2～4个注射位点，按每块肌肉0.5～2.0 U／kg体重的剂量计算好患儿注射药物总剂量。

2 植物神经系统效应

乙酰胆碱是植物神经系统副交感大部分节后纤维以及支配汗腺的交感神经节后纤维的神经介质，这些纤维支配不同的腺体，BTX-A阻断了这些节后纤维与受支配腺体间的兴奋传递[15]。因此，其植物神经系统效应成为治疗自主神经紊乱性疾病的理论基础。

2.1 多涎病症

多涎病症对患有严重神经疾病（脑瘫、帕金森病、肌萎缩性侧硬化）的患者是一个严重的临床、社会和情感问题。临床采用BTX-A注射副交感神经节后纤维所支配的唾液腺，有效治疗了脑性瘫痪的多涎病症[15]。研究表明，超声介导下唾液腺内注射BTX-A治疗流涎是可行的，它是一种安全、有效的技术，能够保证最佳临床效果并且能够避免潜在的不良反应发生。

2.2 多汗证

多汗证是由于交感神经过度兴奋引起汗腺过多分泌的一种疾病。主要好发于手掌、足跖、腋部、头面部或面颊部。当BTX-A注射到汗腺处，选择性作用于周围胆碱能交感神经末梢，阻断乙酰胆碱的释放，从而使汗腺的分泌停止或减少。Odderson[16]曾治疗2例严重腋部多汗症，用BTX-A 100 U，4 ml生理盐水稀释，l例每侧腋部注射2个位点，每个位点25 U，出汗减少71%，维持11周；另1例每侧腋部注射3个位点，每侧50 U，出汗减少76%，维持8周；证明BTX-A注射治疗多汗证是方便、安全、有效的治疗方法。

3 镇痛效应

目前普遍认为，BTX-A对肌肉痉挛解除后的附带效应即痉挛相关性疼痛解除，此外，BTX-A能通过对肌梭的作用，减少Ⅰa纤维的传入，间接影响中枢神经系统，从而调节感觉反馈，BTX-A还能影响传递痛觉的伤害神经元，通过周围和中枢的抗伤害感受作用而发挥止痛效果[17]。因此，其镇痛效应成为治疗疼痛性疾病的理论基础。

3.1 头痛

①偏头痛：偏头痛是神经内科的常见疾病，它虽不致残，但其反复发作的剧烈头痛给患者带来很大痛苦。Binder等[18]首先报道77例偏头痛患者应用BTX-A颅周肌内注射，38例完全解除了疼痛并维持了4个多月，另27例缓解了大部分头痛，表明BTX-A治疗偏头痛临床疗效显著。②紧张性头痛：紧张性头痛与头、颈部的肌纤维持续地紧张、相应部位的血管收缩或扩张以及无菌性炎症导致致痛物质释放有关。Schulte Mattler等[19]首先应用BTX-A治疗紧张性头痛取得了良好的效果，头痛发作次数和持续时间明显减少、总发作次数和总发作时间明显减少、头痛指数明显降低。③丛集性头痛：丛集性头痛表现为一侧眼眶周围发作性剧烈疼痛，有反复密集发作的特点。目前研究也发现BTX-A在一定程度上可缓解丛集性头痛[20]，但由于丛集性头痛发病率较低，只限于个案报道。临床上，BTX-A治疗头痛常用总量是25～100 U，每个位点每次注射2.5～5.0 U。

3.2 神经痛

①三叉神经痛：三叉神经痛是面部三叉神经分布区短暂性发作性尖锐撕裂样剧痛。Allam等[21]和Turk等[22]相继报道，注射BTX-A可显著缓解三叉神经痛患者的痛苦。Ngeow等[23]报道1例顽固性三叉神经痛患者，采用药物、周围神经切除术及神经阻滞治疗后，症状均未得到显著改善，BTX-A注射后症状完全缓解达5个月，重复注射仍有效。②带状疱疹后遗神经痛：带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹最常见的并发症，疼痛持续时间可达数年，临床治疗困难，患者长期遭疼痛的折磨而苦不堪言。Liu等[24]报道在临床上给带状疱疹后遗神经痛的患者给予BTX-A治疗，在疱疹的皮损处皮下分4个点呈扇形注射BTX-A 100 U，2 d后发现患者VAS疼痛评分由10分降为1分，疼痛缓解持续52 d后又有所反复，辅以阿米替林和加巴喷丁口服，患者疼痛可以忍受，疼痛评分为3～4分，持续9个月以上。由此推测皮内注射BTX-A可能是治疗带状疱疹后遗神经痛的有效手段。

综上所述，随着A型肉毒毒素作用机制研究的不断深入，其在神经系统疾病中的应用范围日渐扩大。对一些过去治疗棘手的疾病通过A型肉毒毒素注射后取得了明显的临床疗效，A型肉毒毒素已逐渐成为众多疾病重要的治疗手段。虽然A型肉毒毒素的作用时间相对较短，但其安全、简单、有效的特点仍使其得到了大多数患者的欢迎。有理由相信，A型肉毒毒素必将有着乐观、广阔的临床应用前景。

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