指南2：研究设计

指南2：研究设计

Guideline 2： Study Design

解释：

药物经济学评价建立在不同治疗方法相互比较的基础上，因此比较结果很大程度上取决于对照的选择，这不仅对经济学评价，而且对评价药物的治疗价值都非常重要。理想状态下新药应该与目前最具成本效果的治疗方案进行比较，在实际研究中有许多对照供选择，如现存对照（常规治疗）、最有效对照（标准治疗）和空白对照等。“常规治疗”应该是临床最常用的治疗方法或根据市场份额确定的治疗方法；“标准治疗”是常规治疗中被证明效果最好的治疗方法。

2.1 研究类型（Types of Study）

药物经济学研究可采用前瞻性研究（Prospective Study）、回顾性队列研 究（Retrospective Cohort Study）、混合研究设计（临床试验结合回顾性或实际条件下的数据收集）及二次文献研究设计。其中，前瞻性研究又包括随机临床干预研究和前瞻性观察研究（Prospective Observationa Study）。

解释：

（1）随机临床干预研究又可以分为围绕随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial, RCT）的平行研究和实际临床试验（Programmatic Clinical Trial, PCT）研究。围绕随机对照临床试验的平行研究是将药物经济学研究与药物临床试验相结合，通常在药物Ⅲ期临床试验，也有在Ⅱ期或Ⅳ期临床试验中进行经济学研究。这是目前广泛采用的研究设计，借助药物临床试验严格的随机对照双盲设计，可以获得较强的可信度（Credibility）和较高的内部效度（Internal Validity）。但其外部效度（External Validity）低，且对照多为安慰剂。而PCT研究则是在药物的日常实际应用环境中（MacPherson，2004），进行药物经济学研究。

（2）前瞻性观察研究（Prospective Observational Study），即基于队列研究的药物经济学研究设计，这是药物经济学研究设计的理想标准。它能反映真实条件下药品治疗的成本效果，具有很好的外部性，但由于取消了外部限制、病人依从性（Compliance）差和干扰因素（Confounding Factors）多，从而降低了内部效度，并因此增加了分析的难度。

（3）回顾性队列研究是缺乏前瞻性研究时的最佳选择。使用某药的病人作为研究组，使用其他药物的病人作为对照组，进行比较研究。有关数据大多可直接从现有的临床数据库获得，成本较低，研究时限也较短，并有较高的外部效度。研究要求对任何可能的混杂因素，如年龄、性别、疾病严重程度、多种疾病并发状况等因素进行统计控制，但是由于现实环境中队列研究的选择偏倚（Selection Bias），研究组与对照组之间存在差异，难度较大。另外，现有的数据不是根据药物经济学研究目的而记录的，往往难以达到研究设计本身的要求。

（4）混合研究设计主要是以上几种研究设计方法的综合运用。通常从前瞻性的临床试验或回顾性队列研究中已获得足够的临床效果数据，需要回顾性收集临床试验病人的成本数据或采用横断面调查来获取相关的成本数据。混合研究设计是一种省时省钱的药物经济学研究方法，在没有条件开展前瞻性研究时可以作为替代选择。然而，由于难以获得病人的间接成本和效用资料，研究结果存在一定偏倚。

（5）二次文献研究主要是指利用已公开发表的文献资料，对不同药物治疗的方案进行系统的药物经济学综述分析。同时，在模型法研究中，也可以采用二次文献研究的方法对临床试验中药品的安全性和有效性等进行Meta分析，将分析结果作为模型中参数假设的主要来源。二次文献研究的特点是研究时间快，研究成本小，但必须基于充足的现有文献，以及不同研究文献的可比性等假设条件。

2.2 研究假定（Assumptions）

对于研究设计或模型估计中所作的关键假定，应充分说明其依据和合理性。

解释：

药物经济学评价中存在很多不确定因素和难以估计的变量参数，尤其是在模型研究中，可能需要作若干假定，包括研究角度、分析技术、目标人群、对照选择、研究时限、贴现、临床指标等方面，这些假定可能对模型估计和评价结果具有关键的影响，因此需要给出明确说明（Briggs, 2000； Sculpher et al, 2000）。

2.3 样本大小（Sample Size）

2.3.1 当研究中的数据来源于医保数据库等大样本数据时，由于样本量往往已远超过最低研究样本量的要求，不需要计算最小样本量。而当研究者自行设计数据收集方案时，特别是收集数据成本较高时，需要考虑最小样本量要求。

2.3.2 对于围绕临床试验的平行研究和二次文献研究来说，样本量由临床试验和已有研究决定。而随机临床干预研究、前瞻性观察研究和回顾性队列研究中要求的样本大小与净效益、随访时间、成本数量和单位价格、亚组人群有关。一般来说样本量应略大于随机临床试验，推荐采用药物经济学试验样本公式进行估算（Backhouse, 2002; 金丕焕，1993)。当估算公式中的各个参数难以获得时，每组病人样本量不得低于按临床试验或队列研究样本量估计公式计算的样本量。

解释：

一般说来，药物经济学试验样本应大于随机对照试验最小样本量的要求。主要是因为药物经济学试验与随机对照试验在对照、研究对象、研究背景、终点指标、效应大小、观察时限、Ⅰ型和Ⅱ型错误可接受水平和统计方法上的区别：采用常规治疗取代安慰剂对照，允许更广泛的治疗人群；单个国家或中心的研究；采用经济分析的结果指标；评价结果为成本效果比；研究时间足够长以观察最终的结果；对经济参数估计Ⅰ型和Ⅱ型错误大小；统计分析方法不同。这些都造成要求样本量增加，故应在预试验基础上估算其样本量。

2.4 研究时限（Time Horizon）

研究时限取决于研究中疾病的种类、治疗目标和预期产出等。一般来说，样本观察时间应足够长以获得干预所产生的主要成本和产出。研究设计中应说明研究时限及依据。当采用模型法来模拟长期治疗的成本和效果数据时，除了应列出长期治疗模拟时间及依据外，还应列出短期治疗的原始数据及研究时限。

解释：

研究时限应反映疾病的病程转归和干预方式带来的所有影响，因此研究时限应足够长以收集干预和对照可能的成本和效果上的显著差异，并且成本和效果数据的收集应该采用相同的研究时限。对于慢性病的治疗来说，最好的研究时限是患者的整个生命周期，但并不意味着要观察患者整个生命周期内发生的成本和效果，这既不方便也不可行。通常基于短期研究（临床试验或观察性研究）的成本和效果（中间结果）数据，采用模型法外推到长期的成本和效果。这时需要列出短期研究的结果和研究时限，同时应评价外推方法的适宜性，包括因果关系、研究假设和外推依据等等。