慢性阻塞性肺疾病稳定期药物治疗的研究进展

陈俊文 张 骅 (襄樊市第一人民医院呼吸内科，湖北 襄樊 441000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。本文将近年来COPD稳定期的药物治疗进展综述如下。

1 控制COPD危险因素的治疗药物

1.1 戒烟的药物 吸烟是导致COPD的重要的危险因素，戒烟是目前可以延缓COPD进展的唯一方法。尼古丁成瘾是驱使人们吸烟的主要因素，因此尼古丁替代治疗是一种重要的戒烟方法。在此方面，虽然新近研究的烟碱乙酰胆碱受体选择性部分激动剂，如瓦伦尼克林，似乎比先前的大麻-1受体拮抗剂(利莫那班)更有效〔1，2〕，但目前戒烟药物疗效不乐观。急需研究一种对尼古丁成瘾更有效的方法，或许非尼古丁药物疗法，如多巴胺D3受体拮抗剂、尼古丁疫苗能带来曙光〔3〕。

1.2 疫苗 接种流感及肺炎球菌疫苗作为一种预防措施被推荐应用于COPD稳定期患者。英国学者Schembri S等研究发现，COPD患者接种流感疫苗(而非肺炎球菌疫苗)能降低各种原因引起的死亡风险〔4〕。然而，Dransfield等〔5〕新近研究指出，新的7价白喉、肺炎球菌多糖结合疫苗似乎可以产生比目前使用的23价多糖疫苗更强的免疫反应，故而在COPD稳定期患者中也有着较好的应用前景。

2 支气管舒张剂

支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。根据作用机制不同，主要包括β2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱类三大类药物，可单独使用或联合使用。联合使用要比增加一种支气管扩张剂的剂量更有效，并能降低药物的不良反应。按药物作用时间又分为短效支气管舒张剂和长效支气管舒张剂。短效支气管扩张剂主要用于缓解症状、按需使用，长效支气管扩张剂则主要用于维持治疗。长效支气管扩张剂规律使用要比短效支气管扩张剂更有效和方便。其中发展使用长效吸入型支气管扩张剂及其联合治疗已成为COPD稳定期患者治疗的主要方向〔6〕。下面主要就此展开论述。

2.1 β2受体激动剂 支气管扩张剂是COPD稳定期患者治疗的主要手段。一系列研究发现，长效支气管扩张剂能够减少COPD患者的急性发作、改善 COPD患者的生活质量〔7～12〕。TORCH研究发现，与安慰剂比较，沙美特罗可明显减低COPD患者第1秒用力呼吸量下降的比率〔9〕。综合迈向COPD患者健康的(研究)及探索噻托溴铵潜在长期疗效(研究)两项实验发现，与安慰剂比较，沙美特罗、氟替卡松、噻托溴铵各自单独使用对改善COPD患者FEV1下降比率的影响相似，联合使用这几种药物似乎并不能在这项指标上进一步使患者受益。此外，沙美特罗、噻托溴铵以及沙美特罗/氟替卡松在对COPD患者的死亡率的影响上基本相似〔12〕。而一项析因分析认为，沙美特罗/氟替卡松对COPD患者的死亡率影响主要取决于沙美特罗，但这项研究结果最近受到了质疑〔13〕。

改善COPD治疗的一条“捷径”是改良现有的支气管扩张剂。几种每日使用一次的吸入型β2受体激动剂如茚达特罗和卡莫特罗正处于临床研发阶段〔14〕。茚达特罗是一种有效的人小气道扩张剂，对COPD患者的支气管扩张作用超过24 h，起效迅速，未出现明显副作用或患者耐药现象〔15〕。

2.2 茶碱类 目前COPD全球防治指南提议推荐将氨茶碱作为中-重度COPD防治的一种支气管扩张剂〔6〕。尤其对于中国这样的发展中国家，性价比相对较高的茶碱更是在临床上得以广泛应用。

丁进等〔16〕研究发现，COPD稳定期患者口服小剂量茶碱缓释片1个月后肺功能改善明显，以后肺功能维持在一个相对较好的水平，且茶碱能减少患者的急性发作次数。周玉民等〔17〕则在一项随机双盲平行对照研究中指出，长期服用小剂量缓释茶碱可明显改善COPD稳定期患者生活质量以及减少中度以上的COPD急性发作次数，且未见明显不良反应。提示小剂量缓释茶碱长期治疗稳定期COPD安全有效。国外学者对此也有一定的研究。Iiboshi H等研究发现，坚持服用茶碱(400 mg/d)一年，可减轻 COPD稳定期患者的气道炎症〔18〕。Kanehara等〔19〕则在另一项临床研究中指出，使用低剂量茶碱可改善轻至中度COPD患者的气道炎症以及肺功能。在UPLET实验研究中，我们注意到28%的COPD患者接受过茶碱治疗。且在至少一项研究中发现，茶碱与沙美特罗联合治疗，可以改善肺功能及呼吸困难，并减少COPD患者的急性发作〔20〕。此外，茶碱在治疗剂量是一类弱支气管扩张剂及磷酸二酯酶抑制剂，它还可以在体内外增强糖皮质激素的抗炎作用〔21，22〕。

值得注意的是，口服低剂量茶碱可增加COPD患者肺泡巨噬细胞中人组蛋白脱乙酰基酶2表达，继而可能恢复对皮质类固醇的反应性〔23〕。且茶碱作用的分子机制似乎并不依赖于磷酸二酯酶抑制，这可能有助于探索新型治疗手段，以此重建对皮质类固醇的反应性，并避免茶碱本身的副作用和药物间相互作用〔24〕。

2.3 抗胆碱药物 在长效抗胆碱药物中，噻托溴铵是近年来研究较多的代表药物之一。Alifano等〔25〕研究发现，噻托溴铵与安慰剂比较，可明显改善COPD患者FEV1下降的比率。值得注意的是，噻托溴铵显示的这种作用必须建立在对照组之前从未接受任何长效支气管扩张剂或吸入性激素的治疗。几个双盲、随机、安慰剂控制的3个月至4年的研究中发现，噻托溴铵可有效减少中度至极重度COPD患者的急性发作率以及延长首次出现急性发作的时间。此外，在包括4年的UPLIFT实验在内的一些研究中发现，噻托溴铵可降低因COPD急性发作而住院的风险〔26〕。Kawayama等〔27〕则研究指出，对于已经接受茶碱治疗的COPD稳定期患者，联合使用噻托溴铵可明显改善患者呼吸困难症状及肺功能。

正在开发的长效吸入型毒蕈碱拮抗剂有阿地溴铵和格隆溴铵。长效β2受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加，研究者正在开发二者的联合吸入制剂和将二者偶联的单分子药物〔28〕。

3 抗炎药

3.1 糖皮质激素类药物 长期规律使用吸入性糖皮质激素在COPD稳定期患者治疗中的作用目前仍存在争议〔29，30〕。有研究发现，单独使用吸入性糖皮质激素虽然不能改变COPD稳定期患者的死亡率，但可减缓 FEV1下降〔31，32〕。TORCH 实验研究则发现，在使用吸入性长效支气管扩张剂的基础上联合使用吸入性激素，并不能进一步减缓COPD稳定期患者FEV1下降。但总的来说，使用吸入性激素可以降低中-重度COPD稳定期患者的急性加重的次数〔33，34〕。与单独使用长效支气管扩张剂或抗胆碱能药物比较，联合使用长效支气管扩张剂和吸入性激素不能明显降低COPD急性加重的风险(中度加重除外)，不过对于FEV1≤40%预计值的COPD患者在这项指标上或许有效〔35～37〕。另外，有近期的研究表明，使用长效支气管扩张剂、长效抗胆碱能药物及糖皮质激素的三联治疗在增加深吸气量和减少中-重度COPD严重急性发作方面优于单独使用长效支气管扩张剂治疗组〔38，39〕。

3.2 其他抗炎药 由于COPD患者的肺部炎症容易对糖皮质激素产生抵抗，所以急需开发新的抗炎药物来用于COPD的治疗。目前已经有几种广谱的抗炎药正在开发研制当中，如磷酸二酯酶4抑制剂、P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂、核因子-κB抑制剂、磷脂酰肌醇子激酶抑制剂、过氧化物酶增殖体激活受体激活剂等。由于这些广谱的抗炎药都是免疫抑制剂，它们可以降低机体的免疫力，使得COPD患者发生肺部感染及肺部肿瘤的风险增加。因此，这些药物运用于临床受到了一定的限制。其中PDE4抑制剂是研究较为成熟的一类药物，罗氟司特是其代表药物之一。早先的研究发现，COPD患者口服罗氟司特4 w以上可明显减少痰内中性粒细胞数量和CXCL8浓度，服用6或12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。然而，近期的两个随机试验提示，对于有症状且有一次加重史的重度COPD患者，使用罗氟司特一年后可明显改善患者的肺功能及COPD加重的频率且不受患者的吸烟状况及合并用药的影响〔40〕。Fabbri LM等则在另外两项试验研究中进一步证实了罗氟司特对COPD患者肺功能的这种改善作用，尽管在研究中有15%患者使用该药出现了可以预计到的一些不良事件。其中特别引人关注的就是罗氟司特可以引起患者体重的下降，这值得我们在接受该药治疗的COPD患者中对此进行更深入的研究〔41〕。其他类别的广谱抗炎药物也正在被积极的研究中，有望能早日应用于COPD患者的治疗。另外，新近的几项研究发现，低剂量的大环内酯类药物(如红霉素、克拉霉素等)也为COPD抗感染治疗开辟了一条新的途径。一项随机双盲的实验研究发现，与安慰剂比较，服用红霉素(250 mg，2次/d)一年的COPD患者急性加重的次数明显减少〔42〕。在另一项实验中则发现，克拉霉素可通过调节小鼠的肺部炎症防治吸烟诱发的肺气肿〔43〕。

4 祛痰药

COPD诊治指南(2007年修订版)指出:“应用祛痰药似有利于气道引流通畅，改善通气，但除少数有黏痰患者获效外，总的来说效果并不十分确切。”然而，近期的几个研究使得我们有必要重新审视一下这类药物在COPD稳定期患者治疗中的作用。Zheng JP等在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究中指出，COPD患者坚持服用羧甲斯坦一年以上，可以明显减少COPD的急性发作次数和改善生活质量且不受患者COPD严重程度、吸烟状况以及吸入糖皮质激素的影响〔44〕。Worth等〔45〕则在另一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究中发现，黏液溶解药桉叶素不同于乙酰半胱氨酸，可降低COPD稳定期患者的急性发作次数，改善患者肺功能及健康状况，这一点与Zheng等〔44〕对羧甲斯坦的研究不谋而合。

5 抗氧化剂

作为抗氧化剂的代表药物，N-乙酰半胱氨酸一直是研究的热点。Cai S等研究指出，口服乙酰半胱氨酸可部分逆转吸烟诱导的COPD模型鼠血管内皮生长因子分泌减少及血管内皮生长因子受体-2蛋白表达下降，从而减轻氧化应激对COPD模型鼠的肺损害、肺气肿以及肺泡隔细胞的凋亡〔46〕。Stav等〔47〕则在另一项随机、双盲、安慰剂控制的临床研究中发现，乙酰半胱氨酸可提高中、重度COPD稳定期患者的肺功能，从而改善患者的活动耐力。然而，Schermer等〔48〕在一项为期3年的随机研究中发现，与安慰剂比较，口服乙酰半胱氨酸并不能使COPD或慢性支气管炎患者受益。因此，抗氧化剂在COPD稳定期患者中的作用有待今后进一步的研究考证。

6 免疫调节剂

COPD患者机体免疫功能明显低下，容易受到外源性感染而导致病情反复发作。各种免疫调节剂(如卡介苗多糖核酸、干扰素、转移因子、胸腺素等)通过调节COPD稳定期患者的免疫力，可能会减少COPD由于急性呼吸道感染而诱发的急性发作次数。但目前尚缺乏长期、多中心临床研究结果，有待今后进行严格的临床研究考证，不推荐作常规使用。

7 中医中药

中医认为，COPD稳定期多以肺脾肾三脏虚损及气虚、阳虚、阴虚为主要表现，因此通过中医扶正固本法补益肺气、健脾化痰、温肾纳气，临床效果显著。某些中药具有祛痰、支气管舒张、免疫调节等作用，也被广泛运用于临床。

8 小结

综上所述，COPD稳定期患者临床治疗的药物种类丰富，而且还将不断地被进一步开发和完善。但需要强调的是，目前所有应用于COPD稳定期的药物并不能逆转肺功能的下降以及阻止COPD的进程。稳定期COPD的药物治疗应做到个体化，同时应与非药物治疗(戒烟、教育、功能锻炼等)相结合，且还应将COPD全身症状的治疗考虑在内〔49〕。

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