中医药对不同脑区雌激素受体改变所引起疾病的调节作用＊

2011-02-12赵宏艳时彦菊刘梅洁滕静如喻长远鞠大宏

中国中医基础医学杂志 2011年2期

赵宏艳，陈欢，时彦菊，肖诚，于峥，刘梅洁，张颖，滕静如，李艳，喻长远，鞠大宏△

(1.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700;2.北京化工大学，北京 100700;3.中日友好医院临床医学研究所，北京 100029)

雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)是一种调节雌二醇(E2)作用的配体激活的核转录因子，介导大部分的雌激素反应。随着对ER研究的不断深入，近年来发现 ER在脑内广泛分布，并且发现 ER的亚型在大脑各区域的分布不同。本文综合近年来研究成果，就脑内ER的结构、分布，与脑内ER相关的疾病及中医药对脑内ER相关疾病的调节作用进行阐述。

1 ER的结构

目前已发现的脑内ER有两类，除了经典的核受体(包括 ERα和 ERβ)外，还发现了非经典的膜性受体(包括膜性ERα、膜性ERβ、ERX以及属于 G蛋白偶联受体家族的 GPR30和 GαqER)[1]。脑内经典的ER与其他部位的ER结构相同，目前认为存在2种亚型，即 ERα和 ERβ(Hawkins等从硬骨鱼体内发现的核受体ERγ经研究证实它是ERβ的一个亚型)，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。在基因方面，它们有不同的基因编码，以人的ERα和ERβ基因为例，人的ERα基因定位于第6号染色体长臂上(6q25.1)，长约295 kb，编码含有595个氨基酸的蛋白质，包括A～F 6个功能区。ERβ基因位于14q22– 23，长约40 kb，是由530个氨基酸组成的蛋白质。在结构上，ERβ某些区域与ERα有着高度的同源性，两者的DNA结合区的同源性为97%，配体结合区为60%，但 N端只有18%的同源性[2]。由于蛋白质和基因结构的差异，2种受体对雌激素反应元件的旁侧序列有明显不同的选择性，可导致2种受体在同种配基及同一基因上表现出功能差异。GPR30是目前研究最多的一种膜性ER，它是一个具有7次跨膜结构375个氨基酸的G蛋白偶联受体。

2 脑内ER的分布及作用机制

有报道发现，成年大鼠脑内 ERα和 ERβ分布模式不同，经典的ERα和ERβ位于细胞核内，在脑内的分布具有脑区特异性。高表达的ERα见于梨形核、外侧隔核、基底前脑神经元各核群、下丘脑内侧视前区、终纹床核、室周核、腹内侧核、弓状核和结节乳头核，再连合和前内侧丘脑核、丘脑、外侧缰核、杏仁核复合体、梨形皮质和穹窿下器官与生殖调节有关的脑区[3];ERβ高表达于嗅球、基底前脑、间脑、中脑、大脑皮质、杏仁体、海马锥体细胞、小脑浦肯野细胞、黑质等与学习记忆、运动调控有关的脑区部位。它们通过调节靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应。在没有与配体结合前，其松散地分布于细胞质和细胞核中，与一些 ER相关蛋白相连[4]。与雌激素结合后被激活，受体与它的细胞质的伴侣分子蛋白分离，形成复合物向核内扩散，然后ER再转移到细胞核内以高亲和力与靶DNA结合，作为同二聚体或异二聚体，这些雌激素-受体复合物结合到被称为雌激素反应元件的特定DNA序列上，从而实现靶基因的转录。

对于非经典的ER，膜性ERα可位于细胞膜，或位于突触后致密物;膜性ERβ或位于细胞核以外的部位，如胞浆甚至突起内;ERX见于野生型与ERα基因敲除的鼠，出生后1d～7d的转基因阿尔茨海默病(AD)模型鼠的皮质、下丘脑、小脑，缺血性脑损伤可以诱导其表达;GPR30主要位于下丘脑-垂体轴、海马、脑干等部位，在培养的下丘脑神经元 GPR30免疫阳性物质主要位于胞浆特别是核膜周围，在巨噬细胞和神经胶质细胞中有广泛表达;GαqER是在对小鼠和豚鼠的中下丘脑中发现的有一种调节GABAB受体去敏感化的 ER。雌激素通过这一类ER主要发挥“非基因型”的调节作用。雌激素能在数秒钟内改变神经元的电生理特性，在几分钟之内降低不表达核受体神经元的Ca2+电流，导致特异性增强基因表达的蛋白质如 MAPK途径、PKA、CREB等的活化。

3 中医药对不同脑区ER改变所引起疾病的调节作用

3.1 对骨代谢疾病的调节作用

下丘脑是ER重要的靶器官，也是重要的神经内分泌中枢，尤其弓状核是下丘脑和垂体联系的核心部位，能够合成分泌多种神经递质和肽类物质，共同协调完成对机体神经内分泌系统的调节，对骨的生长、代谢亦具有重要作用。研究显示，生长素对骨的生长、代谢及骨量维持具有重要作用。生长素释放激素神经元主要集中于下丘脑弓状核区域，其神经纤维伸入正中隆起，对垂体前叶生长素的合成及分泌进行精细的调节，而大部分生长素释放激素神经元内含ER，是雌激素在下丘脑的靶细胞之一。去卵巢后大鼠和绝经后妇女由于雌激素水平降低，造成下丘脑弓状核生长素释放激素神经元中的ER减少，使生长素释放激素的靶细胞水平下降，从而导致腺垂体细胞分泌生长素减少而引起骨质疏松[5、6]。

中医学认为肾主骨生髓，其充在骨，肾虚则髓虚和骨空，因此肾虚为绝经后骨质疏松的主要病因，亦采用补肾滋阴方法进行治疗。郑雨等[6]用加味左归饮对去卵巢骨质疏松大鼠下丘脑ERα受体的影响进行研究，发现加味左归饮可增加去卵巢后下丘脑ERα表达，增强下丘脑芳香化酶催化雄激素转化为雌激素的能力，提高下丘脑雌激素含量，通过下丘脑雌激素影响下丘脑-垂体-性腺轴功能，进一步调控骨代谢。耿丽芬等[7]研究显示，去卵巢大鼠雌激素含量降低，骨组织与垂体ERαmRNA表达明显低下，应用补肾活血中药后垂体 ERα表达增强，起到雌激素样效应。另外雌激素增加，减少破骨细胞前体细胞的形成，抑制破骨细胞活性和骨吸收，从而防治类风湿关节炎引起的骨破坏。

3.2 对内分泌与生殖系统疾病的调节作用

雌激素可通过下丘脑ERα、ERβ调控垂体促性腺激素的分泌，进而调节生殖内分泌功能。柯江维等[8]通过对雌性大鼠进行心理应激实验，探讨海马-下丘脑-垂体ER的变化，发现心理应激大鼠海马-下丘脑-垂体ER的表达下降，而垂体ER表达下降幅度最大，从而影响到垂体分泌生殖激素和神经递质，进而影响卵巢的生殖内分泌功能。Greco等在研究雌鼠动情前期、怀孕和泌乳期丘脑下部神经元ERβ的变化时发现，室周核、杏仁体在动情前期ERβ表达的水平较怀孕、泌乳期要高，在视上核则相反。在不同的生理条件下，ERβ表达在大脑的不同区域有不同的变化，说明Erβ也参与了雌激素对生殖功能的调节。

《素问·上古天真论》云:“女子七岁肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”即详细论述了女性生殖功能发育、鼎盛至衰竭的过程。中医生殖生理理论认为，肾为先天之本，藏精、主生殖，肾气盛衰是人生生殖功能盛衰的标志，因此常采用填补肾精的方法治疗内分泌和生殖系统疾病。何嘉琳等[9]通过观察到育麟颗粒组大鼠下丘脑弓状核ERα表达水平均显著高于模型组，或许是育麟颗粒对肾虚排卵障碍促排卵的机制。纪中等[10]检测益坤宁对围绝经期大鼠下丘脑ER表达的影响，发现益坤宁通过提高围绝经期大鼠下丘脑组织中ERα、ERβ蛋白表达水平，使ER的合成增加，从而提高雌激素靶组织中ER的含量，以增强雌激素的生物活性而发挥治疗作用。坤宁安是在临床观察和研究中逐步筛选的治疗围绝经期综合征的有效中药复方制剂。索玉平等[11]发现，坤宁安浓缩丸通过提高围绝经期大鼠下丘脑组织中ER mRNA的转录水平，使ER的合成增加，从而提高雌激素靶组织中ER的含量，以增强雌激素的生物活性而发挥治疗作用。陈家旭等[12]以游泳加番泻叶水浸剂造脾气虚大鼠模型，发现健脾益气止血方可恢复脾气虚大鼠雌二醇、孕酮的分泌水平，并使子宫、下丘脑ER水平升高，下丘脑PR进一步下降，从而阐明健脾益气止血方对脾气虚模型大鼠生殖系统功能的调节作用。王伟等[13]发现，电针足三里穴对体内雌激素和睾酮水平及脑内ER基因表达有明显的调整作用，这可能是电针调节神经内分泌功能的机制之一。

3.3 对神经系统疾病的调节作用

研究发现，雌激素与中枢神经系统的结构和功能活动密切相关，而雌激素在调节情绪相关脑功能时，与脑内ERα和 ERβ的调节密切相关。海马作为边缘系统的一部分，长期以来被认为在情感加工调节中发挥着举足轻重的作用。研究表明，ERα和ERβ在海马均有分布，特别是雌激素α受体的分布与AD的病理变化部位高度重合[14]。在正常情况下，雌激素通过与海马 ERα及 ERβ结合以一种受体依赖的机制发挥其神经保护作用，产生广泛的抗抑郁作用。金丽英等[15]发现，卵巢切除大鼠脑内的皮质区、海马 CA1区、杏仁复合体区、Meynert核区ERα表达显著减少，推测这种病理变化可能与轻度认知障碍的发生有关[16]。这与 FUNATO等报道的雌激素缺乏和ER的异常并影响轻度认知障碍及AD的发生和发展的观点一致。帕金森病是以黑质纹状体多巴胺神经元功能障碍为病因的疾患，研究证实术后5周的去卵巢大鼠脑纹状体中多巴胺含量和释放量仅为假手术组的55%和79%，黑质纹状体的多巴胺能神经元主要表达ERβ，而ERα的表达很低甚至缺如。有研究表明，ERβ可能介导了雌激素对帕金森病的保护作用[17]。

随着社会的老龄化进程，老年性神经系统疾病如脑血管意外后遗症、痴呆、帕金森病等已成为人类不可忽视的健康大敌，因此对老年性神经系统性疾病进行预防及治疗刻不容缓。中医根据“肾主骨生髓”、“脑为髓之海”的理论，在临床上应用补肾益脑进行治疗获得较好的疗效。许多研究也证实，补肾中药对神经细胞具有保护作用，其作用可能是由于补肾中药影响了体内ER的表达，从而达到影响雌激素生物学效应的目的。姜大珍、那全等[18、19]等研究亦认为，妊娠期和围绝经期大脑海马区ER表达下降可能是这两期抑郁发病率增加的原因之一。姜大珍等[20]发现，中药滋水清肝饮通过提高ERαmRNA转录水平，使 ERα合成增加，进而可能升高脑内5-羟色胺含量，从而降低围绝经期抑郁症的发生。

3.4 其他

下丘脑是心血管的高级中枢，ER对心脑血管疾病的产生也发挥着重要的作用[21]。杨文斌等[36]发现，补肾中药可提高主动脉、垂体和下丘脑ERα、β基因的表达，并提高主动脉和下丘脑组织 ER-配体结合力，从而对绝经后动脉粥样硬化起改善作用。

4 结语

目前的研究表明，ER在神经系统、心血管系统、生殖系统、消化系统、骨组织及肿瘤组织均有表达，其中在神经系统ER表达的区域分布有显著的进化保守性，ERα和ERβ的分布在很大程度是重叠的，它们常常共存于同一神经元。ER在中枢神经系统内表达的深入研究，使人们认识到脑组织局部的雌激素不仅作用于生殖系统，也影响认知、内分泌、神经营养、情绪等多种功能。

中医理论认为，“脑为元神之府”，主宰人体的生命活动。同时中医理论又认为脑的功能隶属于五脏，五脏功能旺盛，精髓充盈，清阳升发，窍系通畅，才能发挥其生理功能。藏象学说认为，五脏是一系统整体，脑虽为元神之府，但脑隶属于五脏，脑的生理病理与五脏休戚相关，故脑之为病亦从脏腑论治。由此可见，中医理论所认为脑的功能与西医学所认知的脑的功能有相似之处，又有许多不同的地方。ER或许可以作为我们研究中医脑功能的一个纽带，亦或许为从现代医学角度进一步认识脑功能提供一个手段。相信随着研究手段的进步，将来还会发现更多的核ER或膜性ER，从而为深入认识和利用雌激素提供坚实的基础，这或许对我们阐明中医药的作用机理提供了一个新的思路。

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