中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识(草案修正案)

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会

在我国乳腺癌的发病率呈逐渐升高的态势，而其中绝经前患者较多。早期乳腺癌的辅助治疗包含化疗、放疗以及内分泌治疗等，其中一些治疗会影响女性患者的卵巢功能，从而影响患者的月经状态；同时乳腺癌患者接受内分泌治疗的方式也与患者的月经状态密切相关。正常情况下，中国女性绝经的年龄约在50岁左右，然而绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，月经状态会受到多种外界因素的影响，仅停经的状态并不足以说明患者是否已达绝经状态。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)是目前治疗绝经后雌、孕激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段之一，对于自然人群的绝经标准的判断，目前已经在有关的乳腺癌治疗指南及其他文献中做了明确的界定，但对于绝经前乳腺癌患者经化疗后，和(或)应用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)等药物治疗后出现闭经者，如何判断为绝经，继之能否给予芳香化酶抑制剂治疗尚未达成共识。但大量的临床证据均提示，绝经后患者在化疗后服用SERM 2～3年或者5年后，改用AI可以进一步提高治疗效果。故对于在治疗过程中出现闭经的患者如何判断绝经状态是一个亟待解决的重要临床课题。

化疗对于卵巢的功能具有一定的影响，尤其是烷化剂的影响较为明显［1］，但并非不可逆。对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中和(或)化疗后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对于这类患者不应直接给予芳香化酶抑制剂治疗。由于辅助化疗对卵巢的直接毒性作用，通常会引起治疗诱导的月经状态改变，卵巢受损的程度与患者接受治疗时的年龄、化疗方案以及药物累积剂量和疗程有关。化疗致卵巢功能受损目前界定为＞3个月的闭经(停经)并且卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)≥30 MIU/mL(未孕者)［2］。如果化疗导致正常卵巢功能的不可逆抑制、闭经持续存在或产生月经永久性停止，则称之为化疗诱导的绝经。不同的方案对卵巢功能损伤程度也不同，有文献报道蒽环类化疗方案引起停经的发生率要低于CMF方案［3］，也有学者认为蒽环类更高，所以认为蒽环类优于CMF［4］。40岁以下的患者停经发生率在8%～13%，40岁以上则为57%～71%。Fornier等［5］的研究提示，增加使用紫杉类药物没有对患者的月经状态的改变增加影响，但也有研究结果显示，序贯紫杉类方案停经的发生率要较单用蒽环类药物高，AC方案的停经率约为55%，AC-T方案的停经率则为64%［6］。

年龄也是影响化疗患者月经状态的重要因素之一，可能是由于年轻患者较年老患者有更多的卵母细胞储备，而化疗后残留的卵泡导致月经功能恢复［2］。Tham等［6］的研究显示，年老患者较年轻患者更易发生停经(82%vs55%)。并且＞40岁的患者停经后不易恢复，而＜40岁者恢复率约为40%。在我国，据报道采用蒽环类方案化疗的＜40岁的患者，永久性停经(绝经)率约为14%，40～45岁约为75%［7］。国外其他研究报道也有类似结果，平均年龄为36岁的患者停经率约为15%［5］，平均年龄为44岁者停经率约为69%，40～50岁的患者停经率约为75%［6］，50～60岁停经率约为81%［8］。

辅助治疗能够影响乳腺癌患者的月经状态，而患者的月经状态决定了患者内分泌治疗的选择。众所周知，口服他莫昔芬5年仍是绝经前受体阳性乳腺癌患者的金标准方案，针对绝经后的患者则有AI可供选择。IES临床研究共纳入了4 724例绝经后乳腺癌患者［9］，比较使用他莫昔芬5年与使用2、3年后改用依西美坦3、2年方案的疗效，随访91个月的结果提示转换方案能够显著提高雌激素受体(ER)阳性或不明患者的无病生存率，同时总生存率和无乳腺癌生存率也有不同程度的改善。这一结果对于绝经后的乳腺癌妇女内分泌治疗方案的选择具有重要意义。然而AI仅能应用于绝经后的患者。如何界定治疗后的月经状态，国外学者给出了AI用药的一些建议［10］。但是，各研究对于绝经后的定义和入组标准有所不同。首个AI辅助治疗研究ATAC的绝经定义较为严格，在年龄上以60岁为界，对于60岁以下(45～59岁)的患者，既在停经时间上又在激素水平上做出了规定，具有完整子宫的患者需至少停经12个月，对于停经少于12个月的患者(包括子宫切除者、接受激素替代治疗者以及化疗诱导停经者)，则其FSH水平需达到绝经后的标准［11］。

在IES中对于绝经的定义没有包含激素水平的测定，而是侧重于停经的时间，研究中规定年龄在≥55岁的患者停经至少2年，或者在疾病诊断时已停经至少1年［12］，因为诊断之后要先服用TAM 2～3年，所以总共停经时间将至少有3～4年。MA-17是1项研究他莫昔芬治疗5年后再序贯应用来曲唑5年的研究，因此该研究对月经停经的定义中引入了他莫昔芬使用的情况，并结合患者的年龄和激素水平进行了分析［13］。

由此可见，制定统一的月经状态判断标准对今后的临床工作尤为重要。我们根据以往的文献报道以及我国的临床资料分析，拟定患者绝经状态的判断标准，以期为乳腺癌患者的治疗提供可靠的依据。总体而言，年龄、治疗后闭经时间、雌二醇(estradiol，E2)和FSH水平是最主要的判断月经状态的指标。

对于未接受化疗或内分泌治疗、没有因药物诱导停经、自然状态下的闭经者可根据NCCN标准判断月经状态。对于接受LH-RH激动剂或拮抗剂者无法判断月经状态，将不在本讨论范围内。本共识适用于我国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，但在接受化疗和(或)内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者。然而我国患者的发病情况与西方患者有所不同，无论在停经年龄、乳腺癌发病年龄等方面都存在一定差异，由于目前尚无客观可靠的证据支持，本判断标准的产生方式是我国有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的共识。对于这类患者我们建议根据以下判断标准判断其是否为永久性停经(绝经)：

⑴年龄≥50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者。

⑵年龄在45～50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者。

⑶年龄＜45岁者，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。

⑷上述标准中，年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整。

部分患者可能在接受乳腺癌治疗前因各种原因导致子宫不完整或子宫切除，而卵巢尚保留，这类患者虽然不能来月经来潮，但其卵巢仍然能够分泌雌激素。由于切除子宫对卵巢的血供也会造成一定影响并使卵巢功能衰减，因此这类患者判断其月经状态则根据下列标准：

⑴年龄≥50岁，化疗后满1年，且1年内至少连续3次测定E2及FSH水平均达到绝经后水平。

⑵年龄在45～50岁，化疗后满2年，且2年内测定E2及FSH水平至少连续3次均达到绝经后水平。

⑶年龄＜45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。

推荐的激素检测时间间隔以＞1个月为宜，激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐：FSH＞40 U/L且E2＜110 pmol/L(或＜30 pg/mL)［14］，待国内临床资料的进一步积累后再作调整。

临床实践中可根据上述共识判断绝经状态，在此基础之上建议AI使用如下：

⑴手术或者化疗前未绝经患者，在化疗后出现闭经者，因为停经时间尚短，原则上建议先予以SERM治疗，不推荐直接AI起始治疗。

⑵对于＞45岁因治疗而导致停经，等待其停经时间符合上述的绝经判断标准后，可建议改用AI(可类比不同的AI转换试验，根据已服用他莫昔芬等的时间长短分别选用依西美坦、来曲唑或者阿那曲唑等)内分泌治疗，但仍建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平，一旦定期测定的E2、FSH水平回复到绝经前水平，应当立即停用AI改回SERM治疗，或者建议卵巢去势后继续服用AI治疗。

⑶对于＜45岁的患者不推荐单独使用AI。如临床需要应用需同时联合卵巢去势。

⑷在接受AI治疗过程中，一旦出现可能是月经原因造成的出血，应立即停药，同时进行E2、FSH水平测定和相关妇科(子宫、宫颈等)检查，如果临床诊断为月经恢复，应终止AI治疗，或者经卵巢去势后继续服用AI治疗。

⑸所有在服用AI期间的患者均应当采取除激素类避孕药之外的有效的避孕措施。

本共识指导专家：

沈镇宙 复旦大学附属肿瘤医院宋三泰 中国人民解放军307医院张 斌 辽宁省肿瘤医院

专家组组长：

邵志敏 复旦大学附属肿瘤医院

执笔：

陆劲松 复旦大学附属肿瘤医院

专家委员会(以拼音首字母为序)：

陈 强 福建医科大学附属协和医院

邓甬川 浙江大学医学院附属第二医院

胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院

黄 韬 华中科技大学同济医学院附属协和医院

江泽飞 中国人民解放军307医院

姜 军 第三军医大学西南医院

李惠平 北京大学第三医院

厉红元 重庆医科大学第一附属医院

任国胜 重庆医科大学第一附属医院

苏逢锡 中山大学附属孙逸仙医院

王思愚 中山大学附属肿瘤医院

王先明 深圳市第二人民医院

王永胜 山东省肿瘤医院

吴 炅 复旦大学附属肿瘤医院

徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院

郁 琦 北京协和医院

张 瑾 天津市肿瘤医院

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