老年乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的临床应用

陈伟财 何劲松 王敏 吴恢升 王先明

深圳市第二人民医院普通外科，广东 深圳 518035

随着人口逐渐老龄化，60岁以上的老年女性乳腺癌患者有明显增多的趋势。由于老年人就诊意识不强，在就诊时往往已是局部晚期，不宜即时手术。目前新辅助治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位，其临床应用越来越广泛，乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗。以往通常使用化疗的方式，但老年乳腺癌患者多伴有其他内科疾病，对化疗耐受性差。新辅助内分泌治疗一方面安全、有效，一方面治疗方便、不需住院、减少医疗费用，尤其适用于老年人和一般情况较差的患者［1］。本研究分析我院2008年1月—2010年8月收治的45例60岁以上老年乳腺癌患者，采用依西美坦新辅助内分泌治疗后手术，疗效良好，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

我院2008年1月—2010年8月经空芯针活检(CNB)组织学确诊的老年乳腺癌患者45例，全部为女性，均首次确诊为乳腺癌，年龄60～81岁，中位年龄66岁。按乳腺癌TNM国际分期法：临床分期均为ⅡA～ⅢB，肿瘤均为单发，直径≥2 cm，其中浸润性导管癌32例，浸润小叶癌13例；免疫组化：ER(+)PR(+)28例，ER(+)PR(-)11例，ER(-)PR(+)6例，其中ER(+)10例，ER(++)12例，ER(+++)17例；组织学分级Ⅰ级22例，Ⅱ级15例，Ⅲ级8例(表1)。本组患者腋淋巴结均通过细针穿刺活检明确是否有肿瘤转移，其中腋淋巴结癌转移阴性者21例，阳性者24例。本组患者就诊时均伴有一种到多种内科疾病，包括高血压病、糖尿病、冠心病和慢支炎肺气肿等疾病。

表 1 组织学分级及激素受体测定Tab.1 Hormone receptor statue and histological grade

1.2 免疫组化检测

活检标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，每个蜡块切3片。采用免疫组化SP法，所有试剂及SP试剂盒均购自福州迈新生物公司。常规免疫组化染色，DAB显色，PBS代替一抗做阴性对照，用已知ER、PR、Her-2阳性的乳腺癌组织切片做阳性对照。

1.3 结果判断

ER和PR蛋白的表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色，采用半定量法，分为阴性(-)和阳性(+、++、+++)共4个级别，其中“+”以上均为阳性表达，记为ER(+)或PR(+)，否则记为ER(-)或PR(-)［2］。

1.4 治疗方法

诊断明确后，经治疗小组跟患者及家属充分解释病情后接受新辅助内分泌治疗，并签署知情同意书。治疗方案选择第三代芳香化酶抑制剂，口服依西美坦，25 mg/d，治疗期间注意骨质疏松的发生，适当补充钙剂、维生素D，必要时配合双磷酸盐治疗。所有患者新辅助内分泌治疗均能坚持4个月疗程，期间未接受其他治疗。

1.5 临床疗效评估标准

本组45例患者新辅助内分泌治疗前后均采用MRI方法测量肿瘤大小。疗效按WHO制定的统一标准分为临床完全缓解(cCR)：临床检查肿瘤完全消失；临床部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%；病情稳定(SD)：肿瘤体积缩小＜50%，或增加＜25%；疾病进展(PD)：肿瘤体积增加≥25%或出现新病灶；病理完全缓解(pCR)：手术标本中原发肿瘤区已无浸润癌细胞，同时腋淋巴结未见癌转移；总有效率=CR+PR［3］。

1.6 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件包检验、分析。疗效与临床病理因素的相关性采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效观察

45例患者新辅助化疗总有效率为75.6%(34/45)，其中cCR 2例(4.4%)，PR 32例(71.1%)，SD 11例(24.4%)，无PD，pCR 1例(2.2%)。45例患者新辅助治疗后均进行手术，其中36例行乳腺癌改良根治术，9例行乳腺癌保乳手术。

2.2 疗效与诸因素的关系

ER、PR双阳性总有效率为85.7%、ER强阳性(+++)的总有效率为88.2%，明显高于ER、PR非双阳性、ER低阳性的总有效率；组织学低分级的总有效率为86.4%，明显高于组织学高分级的总有效率(χ2=10.06，P＜0.01 ，表2)。

2.3 不良反应

全组45例患者均未出现严重不良反应，没有因无法耐受而停止用药者。有5例表现为面部潮红、恶心、疲劳、骨关节痛，均程度较轻，其中有2例治疗2个月后骨关节痛加重，予适当补充钙剂及维生素D，症状有所好转。

表 2 总有效率与病理因素的相关性Tab.2 The correlations of overall response rate (OR) and pathological factors

3 讨 论

老年乳腺癌患者就诊意识不强，在就诊时往往已是局部晚期，同时多伴有其他重要内科疾病，不能耐受化疗和手术，而且老年乳腺癌患者的雌激素受体多为阳性，化疗对这些患者的疗效并不高［4］。新辅助内分泌治疗不良反应轻、疗效肯定，并且能够提供肿瘤激素敏感性方面的资料，如果术前内分泌治疗有效，术后可以继续使用，有效指导术后辅助治疗，从而可以不选择使用化疗，降低了辅助化疗的风险。更重要的是，对于局部晚期乳腺癌患者，通过新辅助内分泌治疗，使局部肿瘤缩小，降低临床分期，创造手术机会，减少手术切除范围，从而减少手术造成的伤残。本研究结果显示，全组45例患者内分泌治疗期间均未出现严重不良反应，没有因无法耐受而停止用药者。45例患者中临床完全缓解2例，部分缓解32例，稳定11例，无进展病例，新辅助内分泌治疗总有效率为75.6%。45例患者新辅助治疗后均进行手术，其中36例行乳腺癌改良根治术，9例行乳腺癌保乳手术，结果令人满意。

乳腺癌是一种全身性疾病，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等的综合治疗已达成共识［5］。对于没有选择化疗而进行新辅助内分泌治疗，我们应该严格进行病例的选择：⑴60岁以上老年绝经后乳腺癌患者，伴有其他重要内科疾病，化疗难以耐受；⑵病理明确诊断乳腺癌，免疫组化提示ER和(或)PR阳性表达；⑶能接受及坚持内分泌治疗；⑷治疗过程不良反应轻，肿瘤无明显进展。本组患者年龄60～81岁，中位年龄66岁，所有患者就诊时均伴有一种或多种内科疾病，包括高血压病、糖尿病、冠心病以及慢支炎肺气肿等疾病，45例患者内分泌治疗不良反应轻，均能坚持4个月治疗。

在病理、生物学因子关系中，ER和PR表达情况最为相关。PR蛋白的合成受ER的调控，PR阳性说明ER信号通路完整，ER和PR同时阳性表达者内分泌疗效好。有文献报道，新辅助内分泌治疗ER、PR双阳性疗效最好，其阳性表达程度越高内分泌治疗效果越好［6-8］。本研究结果显示，ER、PR双阳性患者总有效率为85.7%、ER强阳性(+++)者有效率为88.2%，明显高于ER、PR非双阳性、ER低阳性者有效率，但可能由于本研究的病例数较少，其疗效差异未达统计学意义；另组织学分级Ⅰ级的有效率高达86.4%，分析原因应该与组织学分级低的肿瘤ER呈强阳性率高有关。

目前对新辅助内分泌治疗的持续时间尚无共识［9］。一方面内分泌治疗显效的时间较慢，有效者新辅助治疗时间应不少于4个月，延长治疗时间可以提高缓解率，在严密随访条件下可以考虑延长治疗时间至6～12个月［10］；另一方面新辅助内分泌治疗对肿瘤局部控制率有限，肿瘤缩小后如无手术禁忌症应适时手术，不可一味依赖内分泌治疗试图达到长期控制局部肿瘤的效果。据报道，新辅助内分泌治疗可使肿瘤中心瘢痕化，并且随着治疗时间的延长可以进一步减少肿瘤的体积，但也可能出现耐药［11］。本组45例患者均能坚持新辅助内分泌治疗，4个月疗程后手术，总有效率为75.6%，治疗不良反应轻，疗效良好。

60岁以上的乳腺癌均是绝经后患者，体内的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下转化产生的，而芳香化酶抑制剂的作用机制主要为阻断绝经后女性体内雌激素的来源，外周组织，如脂肪和肌肉中由芳香化酶催化的雄激素向雌激素转变是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径［12］。以阿那曲唑、来曲唑和依西美坦为代表的第三代芳香化酶抑制剂，具有对酶活性特异性、高效性的抑制作用，其可以通过抑制体内芳香化酶的活性而使绝经后女性体内雌激素水平降低，甚至降到目前测不出的水平，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前有多个大型临床试验均显示了其第三代芳香化酶抑制剂的问世，无论从复发、转移乳腺癌，还是辅助内分泌治疗的随机试验结果均显示其疗效优于他莫西芬［13-14］。芳香化酶抑制剂可分为两类：甾体类芳香化酶不可逆失活剂(依西美坦)和非甾体类的芳香化酶可逆性或者称为竞争性抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)。目前还没有明显的证据表明3类芳香化酶抑制剂哪一个更好，文献报道，依西美坦不显著增加骨质流失，不会导致骨密度正常发展为骨质疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成标志物的芳香化酶抑制剂，同时增加绝经后早期乳腺癌妇女的骨吸收和骨生成标志物。依西美坦母体和主要代谢物17-羟化依西美坦可以产生弱的似雄激素作用，促进骨生成标志物的水平升高［15］。本研究结果显示，45例患者均采用依西美坦作为新辅助内分泌治疗方案，疗效良好，不良反应轻，未出现严重的骨事件。

综上所述，ER和(或)PR阳性的老年乳腺癌患者采用依西美坦新辅助内分泌治疗方案，一方面疗效显著，不良反应轻，能创造有利的手术条件，提高患者生活质量，改善预后；另一方面治疗方便，不需住院，可以大幅度减少医疗费用，目前日益受到重视。

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