Wnt信号在成年哺乳动物组织更新中的作用

宋育泽 程 辉 姜 鹤

（山东淄博万杰医学院解剖教研室，山东 淄博 255213）

Wnt信号在成年哺乳动物组织更新中的作用

宋育泽 程 辉 姜 鹤

（山东淄博万杰医学院解剖教研室，山东 淄博 255213）

Wnt信号转导途径调控者生物体诸多的生化反应。成年哺乳动物组织的更新也与wnt信号的调控有关，本文对wnt信号在成年哺乳动物肠、毛囊、造血系统和骨等组织更新中的调控作用作一陈述，以便为从事这方面研究的人员提供参考。

Wnt信号转导途径；哺乳动物组织；调控；器官发育

Wnt信号转导途径参与细胞多种复杂的生化反应过程。目前认为Wnt通路的组成主要包括细胞外因子（Wnt）[1]、跨膜受体Frizzled（Frz）[2-4]、β-catenin及T细胞趋化因子4（TCF4）[5]等一系列蛋白。细胞外因子Wnt激活的信号通过胞质蛋白的相互作用，能够使胞质内β-catenin保持稳定并累积，β-catenin进而入核与TCF4形成转录因子复合体激活靶基因[6-8]（如cyclinD1、c-myc等）的转录。

Wnt信号不仅参与器官的发育，还是某些哺乳动物组织器官自我更新所必须的。Wnt信号与疾病发生之间的关系非常复杂，wnt信号通路的异常会打破体内正常平衡，导致类似于骨密度异常或癌症等一些病理变化。这里我们着重举几个wnt信号参与组织更新的具体例子。

1 肠

小肠吸收上皮有序的排列在众多绒毛和隐窝中。它们是哺乳动物体内更新速度最快的组织。平均 3～5d小鼠的肠上皮细胞就会全部更新一遍。每天有大量的细胞从一种被称为快速增殖隐窝小室中产生来替换绒毛顶端的凋亡细胞。增殖的隐窝前体细胞与分化的绒毛细胞形成一个完整的不断向上运动的细胞层。而干细胞则处于隐窝的底部不会随之向上运动。干细胞增殖缓慢，但却能够产生快速增殖前体细胞，后者则具有向所有上皮细胞分化的潜能[9]。

目前研究发现Wnt信号决定着隐窝-绒毛类细胞的命运。敲除TCF4基因的新生小鼠终末分化的小肠绒毛上皮细胞看似未发生变化，而隐窝前体细胞则完全缺失。说明隐窝前体细胞的形成需要wnt信号的参与。成年的Wnt信号抑制分子DKK-1转基因鼠完全缺失隐窝，提示wnt作为一个主要的促细胞分裂信号始终参与了隐窝前体细胞的形成[9]。同时转基因表达Wnt信号激动分子R-spondin-1导致肠隐窝过度增殖的结果也证实了前面的推论。Wnt蛋白主要表达于隐窝上皮细胞[10]，它们不仅能刺激隐窝墙体细胞也能促进位于隐窝底部潘氏细胞的终末分化[11]。

2 毛 囊

多能上皮干细胞存在于毛囊的膨胀区，它们不仅能产生所有毛发系的细胞，也能产生Sebocytes 细胞，甚至还能形成滤泡间上皮干细胞[11]。为形成毛发细胞由膨胀区向下迁移通过外毛根鞘。在毛发根部，这些细胞进入一个被称为出芽基质的快速增殖小室，并在那里完成终末分化。

Wnt信号对于毛囊的形成是必须的。敲除lef1基因的小鼠只能产生很少的毛囊[11]。相反的，过表达Lef1后能使毛囊重新生成。同样的，转基因持续表达β-catenin后也会诱导更多的毛囊形成[12]。在已经形成的毛囊中，Wnt信号同样重要。膨胀区干细胞形成头发的过程需要β-catenin和Lef1的参与[12]。在已经形成毛囊的部位条件敲除β-catenin或者过表达负显性Lef1会抑制膨胀区干细胞形成毛发前体细胞的过程[12]。

许多毛发角蛋白基因启动子区都含有TCF4结合序列[12]，这使得基质中分泌的Wnt蛋白能够通过β-catenin和Lef1信号通路在控制前体细胞增殖的同时也能促进毛发细胞的终末分化。这一点与小肠隐窝潘氏细胞相类似。

3 造血系统

大量的实验说明Wnt信号通路是造血干细胞及其前体细胞重要的调控因子。造血干细胞和骨髓微环境都能自发产生Wnt蛋白。实际上，生理条件下Wnt信号重要的节点分子TCF4在造血干细胞中始终处于活化状态。体外试验也证实可溶性的Wnt蛋白不仅能促进小鼠造血前体细胞的增殖，还能抑制其分化。同样的，过表达β-catenin也能促进这些前体细胞的增殖。这些被Wnt蛋白活化的造血干细胞具有更强的重建整个造血系统的能力[13]。另外，Wnt信号还参与了T淋巴细胞系命运决定，人们发现敲除TCF41或Lef1的小鼠早期胸腺前体细胞数量与正常小鼠比较非常少[13]。出乎意料的是，条件敲除β-catenin后并不影响造血或淋巴系统的发育[13]，可能是因为细胞中还存在一些与β-catenin同源的蛋白（γ-catenin/plakoglobin），他们的表达代偿了β-catenin的部分功能。

4 骨

成年后，成骨细胞产生骨基质，而破骨细胞则吸收骨基质，骨密度决定于这两类细胞活性的强弱。人LRP5基因发生获得性功能突变后往往会引发某些骨病，提示我们经典的Wnt信号通路有可能参与骨量的调节。以小鼠为模型进行的研究证实了Wnt信号作为成骨细胞形成的正向调节因子在维持骨形成动态平衡中的重要作用。过表达获得性功能突变体LRP5G171V显著增加了骨密度和有活性成骨细胞的数量[13]。同样的，LRP5表达缺失直接导致骨量减少和抑制成骨细胞的增殖和成熟[14]。另外最近有文献报道，SOST基因缺失会导致硬化性骨化病，该病主要的临床表现就是骨量异常升高。而SOST基因本身是一种Wnt信号抑制分子，它能通过竞争性的结合LRP5/6封闭Wnt通路[15]。其他一些实验同样证实了经典Wnt信号对成骨细胞成熟和活化的重要性[16]。

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1671-8194（2011）15-0213-02