川贝母药理作用研究进展Δ

颜晓燕，彭 成（1.成都医学院药学院，成都市 610083；2成都中医药大学药学院，成都市 610075）

国产贝母属植物约有43种、19变种，主要分布于四川、新疆、甘肃、湖北、安徽、浙江等省。贝母在我国有悠久的应用历史，在长期应用实践中，已形成6个大的主要产区，即道地产区：伊贝母（新疆贝母）、平贝母、川贝母、湖北贝母、浙贝母及皖贝母。清代《本草纲目拾遗》中按照功效明确将贝母分为川贝母和浙贝母；临床用药也将贝母分为“浙贝”和“川贝”两大类群。“川贝”以川贝母为主，2005年版《中国药典》收载的川贝母为百合科植物：川贝母Fritillaria.cirrhosaD.Don、暗紫贝母F.unibracteataHsiao et K.C.Hsia、甘肃贝母F.przewalskiiMaxim.或梭砂贝母F.delavayiFranch.的干燥鳞茎，具有清热润肺止咳的功效，用于肺热燥咳、干咳少痰、阴虚劳嗽、咯痰带血。2010年版《中国药典》新增太白贝母F.taipaiensisP.Y.Li及瓦布贝母F.unibracteataHsiao et K.C Hisa var.wabensis（S.Y.Tang et S.C.Yue）Z.D.Liu S.Wang et.S.C.Chen。西北和东北产的伊贝母和平贝母等因与川贝母含有同一量大的生物碱——西贝素，临床也可替代用作川贝[1]。川贝母主要有镇咳、祛痰、平喘的药理作用，另外对心血管系统尚有降压的作用，对平滑肌、神经系统等均具有一定作用。本文着重对川贝母的药理作用在近年的研究进展作一综述。

1 呼吸系统

川贝母一直为清热润肺、止咳化痰之要药，众多学者对其不同的提取部位和单体成分进行了现代药理研究，表明其具有明确的镇咳、祛痰、平喘作用。

1.1 总提取物

李萍等[2]对市场上常用的11种商品贝母（暗紫贝母、甘肃贝母、浙贝母、伊贝母、梭砂贝母、平贝母、湖北贝母、蒲圻贝母、鄂北贝母等）的乙醇提取物部分、生物碱部分和总皂苷部分作了镇咳和祛痰药理作用筛选，醇提物、总碱和总皂苷均按5 g·kg-1剂量（生药量）小鼠灌胃给药。结果表明，各种贝母的总碱部分具有显著的镇咳作用，甘肃贝母和伊贝母使小鼠5 min内的咳嗽次数减少百分率均在50%以上，除梭砂贝母和伊贝母外，其余9种贝母的乙醇提取物亦有显著的镇咳作用，各种贝母总皂苷部分具有非常显著的祛痰作用，暗紫贝母、甘肃贝母、梭砂贝母、平贝母祛痰作用均优于阳性对照组。通过系统药效学比较实验，证明引种栽培瓦布贝母、浓密贝母与野生川松贝母均具有明显的镇咳、祛痰、耐缺氧及扩张支气管作用，且口服毒性极低，3种贝母之间作用差异无统计学意义，在镇咳、祛痰及扩张支气管作用方面，瓦布贝母及浓密贝母作用略强于暗紫贝母，同时，瓦布贝母还具有明显增加小鼠肺脏cAMP水平及明显的平喘作用。对引种栽培瓦布贝母、浓密贝母以及商品“松贝”的代表种——长腺贝母的醇提物对过敏性哮喘豚鼠呼吸动力学的影响的研究显示，栽培瓦布贝母醇提物40 mg·kg-1组能抑制抗原攻击引起的致敏豚鼠肺动态顺应性（Cdyn）的降低，攻击后1、3、6、12 min时Cdyn值与模型组比较，P＜0.05。3种贝母醇提物各剂量组（10、20、40 mg·kg-1）均能较明显抑制致敏豚鼠抗原攻击后气道阻力（RL）的增高，攻击后1 min时RL值与模型组比较P＜0.01，而对抗原攻击所致呼吸频率的变化无明显影响[3]。伊犁贝母总生物碱（FPA）在10、20、40 mg·kg-1剂量下连续灌胃给药5 d，对乙酰胆碱-组胺所致的豚鼠哮喘具有显著的延长引喘潜伏期的作用；对豚鼠离体气管平滑肌的基础张力无显著影响，对卡巴胆碱引起的收缩，FPA在10 mg·L-1浓度时开始呈现非常显著的抑制作用（P＜0.01），对6 μmol·L-1卡巴胆碱的IC50为14.7 mg·L-1。FPA浓度依赖性地使卡巴胆碱量效曲线向右平移，而最大收缩张力无显著变化，提示其作用机制与竞争性拮抗气管平滑肌M受体有关[4]。高山林等[5]比较了野生暗紫贝母和组织培养暗紫贝母的总碱、总皂苷、水溶性和脂溶性部分的镇咳、祛痰活性。结果显示，总皂苷和总碱均为其活性成分，2种贝母有相似的止咳祛痰活性，两者作用差异无统计学意义；TLC结果显示，总碱和总皂苷化学成分无重叠。

1.2 单体

周颖等[6]研究了5种单体，即贝母甲素、贝母乙素、西贝素、西贝素苷和蒲贝酮碱对离体豚鼠气管平滑肌M受体的拮抗作用。结果显示，5种贝母生物碱单体能使卡巴胆碱引起的气管条收缩的量效曲线右移，拮抗参数（pA2）值分别为6.91、6.73、7.18、7.03 和6.52。贝母辛（0.046 、0.092 mmol·L-1）使乙酰胆碱（Ach）诱发的大鼠、豚鼠气管平滑肌的EC50增大，提示贝母辛非竞争性拮抗气管平滑肌M受体从而抑制Ach引起的平滑肌收缩。以10 μm生物碱抑制1 μm卡巴胆碱导致的离体豚鼠支气管平滑肌收缩，以收缩的抑制率为指标，筛选了从5种贝母中分离得到的15种生物碱单体及其6种合成衍生物的抗胆碱活性。结果显示，西贝碱、3β-乙酰化西贝碱、新贝甲素A显示了很强的抗胆碱活性，其抑制率分别为99.12%、102.24%、83.16%。研究显示，西贝碱和新贝甲素A为选择性M2胆碱受体阻断剂，3β-乙酰化西贝碱则选择性阻断M3胆碱受体[7]。

2 心血管系统

2.1 降血压

去氢贝母碱、贝母碱和贝母素在15～950 μmol·L-1浓度范围时对血管紧张素转换酶（ACE）活性的抑制呈剂量效应关系，IC50分别为165.0、312.8和526.5 μmol·L-1，提示其降压作用部分是其抑制ACE活性而导致的。平贝母乙酸乙酯和丁醇提取物抑制ACE活性的IC50分别为292、320 μg·mL-1，其己烷、丁醇和水提物能增加大鼠未受损血管组织中一氧化氮（NO）和环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，提示其平贝母提取物降压作用可能是通过抑制ACE和增加血管组织中NO和cGMP的释放而产生[8]。贝母的水提取物能保证大鼠血管组织中NO的生成和血浆中NO代谢产物的浓度，不改变NOS蛋白的表达，而使由L-NAME引起的大鼠收缩期高血压恢复正常。同时，还能明显改善由L-NAME引起的大鼠肾功能参数，包括排尿量、排钠量、肌酐清除率的变化，提示其降压作用可能部分是由增加血管组织中NO的生成和改善肾功能而产生的[9]。

2.2 心肌收缩力

冯秀玲等[10]研究了4种贝母碱单体（FH1～FH4）对离体豚鼠及大鼠心肌、兔胸主动脉条和蟾蜍坐股神经干生理效应的影响。结果显示，在左心房，FH1、FH4剂量依赖性地增强心肌收缩力，在右心房则减慢心率。FH2正肌作用微弱，FH3却表现为负，正肌作用。在离体血管上，FH1～FH4均可明显对抗甲氧胺引起的血管收缩作用，对神经动作电位无影响，提示其正肌作用机制可能与抑制磷酸二酯酶有关。

3 其他作用

3.1 抗肿瘤作用

去氢贝母碱能抑制人骨髓白血病细胞株HL-60、NB4、U937的增殖，IC50为7.5、15.2和17.4 μmol·L-1，均未引起细胞凋亡。但异平贝母碱无抑制3种肿瘤细胞株增值的作用，提示去氢贝母碱分子中的酮基是抑制细胞增殖活性的关键基团，HL-60细胞株对去氢贝母碱最敏感，经过去氢贝母碱分子处理的HL-60细胞其成熟期的细胞形态特征为后髓细胞和伴有粒细胞分化的嗜中性粒白细胞[11]。

3.2 抗菌作用

贝母碱、去氢贝母碱和鄂贝啶碱对革兰阳性的金黄色葡萄球菌和革兰阴性的卡他球菌具有抗菌活性，鄂贝啶碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌的活性高于贝母碱、去氢贝母碱。去氢贝母碱和鄂贝啶碱对革兰阴性的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌无抗菌活性（MIC＞2 mg·mL-1）[11]。

3.3 抗炎作用

平贝母水提物（4、2、1 g·kg-1）3个剂量连续灌胃5 d，能减轻二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀；减轻蛋清所致大鼠足趾肿胀；降低小鼠毛细血管通透性，具有抗炎作用[12]。

4 急性毒性研究

对引种栽培瓦布贝母、浓密贝母与野生川松贝母口服毒性的研究显示，予小鼠1次灌胃60 g·kg-1（生药量）后观察7 d，其全部存活，且无任何异常。3种贝母小鼠口服给药其最大耐受量（MTD）均＞60 g·kg-1（生药量），相当于临床人用量的480倍，提示其口服毒性极低[3]。

5 药动学研究

对西贝素的药动学研究显示，西贝素盐酸盐100 mg·kg-1剂量口服给药，其体内吸收消除显示为一室模型，t1/2β为（32.6±3.2）min，AUC0-∝为（308±78），Vd为（3.70±0.64）L·kg-1，CL为（67.7±14.8）mL·kg·min-1；20 mg·kg-1剂量快速静脉注射，西贝素体内显示为体内吸收消除二室模型，t1/2α为（10.7±0.2）min，t1/2β为（38.7±7.3）min，AUC0-∝为（189±68），Vd为（3.37±1.44）L·kg-1，CL 为（70.2±20.2）mL·kg·min-1，Cmax为（5.00±1.58）μg·mL-1，tmax为（14.8±1.79）min。从伊贝母中分离提取得到西贝素、西贝素苷、新贝甲素、伊贝碱苷A和贝母辛，大鼠体内药动学研究结果表明，不同生物碱在大鼠体内消除的快慢不一致。其中，西贝素苷的消除最快，药-时曲线符合一室模型；伊贝碱苷A次之，药-时曲线符合一室模型；西贝素最慢，药-时曲线符合二室模型；生物碱苷类在大鼠体内消除较其苷元快。新贝甲素和贝母辛在总生物碱中含量很低，给药后只在最初的0.5和1 h时的时间点检测到[13]。

6 结语

川贝母为贝母中药用价值最高的类群，不断深入的研究将有助于更加科学合理地使用这一宝贵的中药资源。异甾体生物碱和生物碱是川贝母主要的药效成分，现有的文献报道了少数生物碱单体的作用及作用机制，但仍有大量单体成分有待进一步研究。非生物碱部分如皂苷部分，李萍教授早期的研究表明其是贝母类药材祛痰作用的主要部分，但其作用机制还有待进一步探讨；川贝母的镇咳作用机制、对心血管系统作用的机制等均需要更深入的探讨。同时，中医临床一直有川贝和浙贝不同临床适应证的用药传统，通过现代药理学的研究，探讨川贝的主要生物碱西贝碱与浙贝母的主要生物碱浙贝甲素和浙贝乙素的作用及作用机制的异同也是很有意义的研究方向。除此而外，关于有效单体成分的药动学研究目前尚少，相信也将是今后研究工作的方向之一。2010年版《中国药典》在2005年版基础上新增了瓦布贝母和太白贝母，瓦布贝母为目前最易栽培的品种，对栽培品种的系统研究也将有助于推进中药资源的可持续发展。

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