氟桂利嗪致药源性帕金森综合征24例

陈秋惠 杨宗辉 张 颖 王 艺 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 3004)

氟桂利嗪作为钙离子通道拮抗剂，在治疗眩晕、缺血性脑血管病、偏头痛、耳鸣及抗癫痫辅助治疗方面有一定效果，并且价格廉价，目前已广泛应用于临床。然而，20多年的临床应用中发现其有比较多且较严重的锥体外系副作用——药源性帕金森综合征(DIP)，但国内相关报道较少。现将近1年来诊断为氟桂利嗪所致DIP 24例分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组患者共24例，其中男4例、女20例;47岁1例、48岁1例、60～76岁22例;既往患有高血压11例、糖尿病9例、脑梗死12例;所有病例家族中均无帕金森病患者;均无一氧化碳中毒及严重脑外伤史。

1.2 临床表现 24例患者在出现帕金森症状前均有1～6个月的氟桂利嗪用药史，用药剂量均在说明书要求范围内;均为急性或亚急性起病;出现四肢僵硬、行动迟缓、起坐翻身行走费力，双侧肢体同时起病20例、单侧起病4例，其中1例1 w后进展为双侧、1例2 w后进展为双侧、2例2个月后进展为双侧;肢体震颤5例，均出现在上肢，其中单侧震颤4例，双侧震颤1例;唇、舌不自主运动5例;便秘6例;睡眠障碍5例。查体:均有面具脸，四肢对称性铅管样强直，其中10例腕部呈齿轮样强直;静止性震颤5例，幅度较轻;24例均有步态异常，表现为身体前屈、前倾、双上肢协同动作减少，有16例走路呈碎步，余查体正常。简易智能量表(MMSE)测定均无认知功能障碍，Hamilton抑郁量表测定表现为抑郁者5例。

1.3 影像学检查 头部CT或头部MRI显示脑干、小脑、基底节、放射冠、半卵圆中心、额叶皮质下白质不同部位单个或多个腔隙性脑梗死14例，脑萎缩3例。

1.4 治疗效果 所有确诊患者均停用氟桂利嗪，给予美多巴125 ～250 mg/次，3 次/d，口服;安坦 2 mg/次，2 ～3 次/d，口服;普拉克索0.25～0.5 mg/次，3次/d，口服(单一或联合应用)。经UPDRS第Ⅲ部分评分1 w后症状改善4例，2 w后改善5例，3 w后改善4例，4 w后改善8例，8 w后改善1例，无效2例。其中，8例在治疗8 w后症状、体征完全消失，14例仍遗有不同程度症状、体征，2例无效。

2 讨论

DIP在临床上比较常见，据文献报道，在一般人群中药物是引起帕金森综合征(PD)的最常见原因之一〔1〕，尤其在应用抗精神病药物后容易出现。近年来随着钙离子拮抗剂(氟桂利嗪)在临床上广泛应用，发现其DIP发生率也很高。有学者报道，氟桂利嗪引起DIP占全部服用该药物患者的20%，有卒中病史者高达50%〔2〕。氟桂利嗪引起DIP的机制尚未完全明了，可能是该类药物通过突触前或突触后机制导致了DIP发生，氟桂利嗪既可直接竞争性拮抗纹状体多巴胺D2受体，又可使单胺及5-羟色胺能神经元的酪氨酸羟化酶丢失而致多巴胺耗竭，降低多巴胺神经环路的递质传递〔3〕。Pegrolti等认为，钙离子拮抗剂导致DIP可能与遗传因素有关，因为这些DIP患者亲属中，运动障碍疾病的发生率较高。

尽管氟桂利嗪所致DIP与原发性PD表现酷似，都可出现肌强直、震颤、运动迟缓及姿势步态障碍，但就其用药史、起病形式、肢体症状是否对称、进展速度及抗PD治疗效果不难鉴别。PD特点:①男性多与女性;②缓慢发病逐渐进展，不对称起病，即使进展至双侧也表现症状体征不对称性;③肢体震颤发生率较高，大约一半PD患者首发症状为震颤，整个病程中只有15%患者缺乏震颤，也就是说静止性震颤是PD的重要症状之一，而且表现为节律性、幅度较大的震颤〔4〕;④非运动症状发生率较高;⑤左旋多巴治疗有明显，可达效果70% ～100%〔4〕。而本组DIP患者特点:①起病前均有氟桂利嗪用药史;②女性多于男性;③起病急、进展快，多数患者肢体对称性起病;即使单侧肢体起病，也在短时间内(1～2个月)进展至双侧;④临床主要表现为双侧肢体对称性肌强直、运动减少，而震颤少见，并且幅度较小;⑤肌强直、运动减少，同时可见到运动增多症状——迟发型运动障碍;⑥PD非运动症状发生率较低;⑦停用氟桂利嗪加用左旋多巴治疗后，多数在治疗1个月后症状减轻，但仍有部分症状持续，甚至治疗效果不明显。以上均不同于原发性PD，据文献报道，至少10%DIP患者停药后PD的表现会持续进行发展〔5〕。女性患者多见于男性，其原因可能与激素相关的DA受体阻断有关，也可能与遗传因素有关〔6〕。

总之，氟桂利嗪引起DIP比较常见，虽然症状体征与原发性PD表现类似，但却有其不同之处，可以鉴别，本组患者均是按氟桂利嗪药品说明书规定范围内应用后出现DIP，而且女性、高龄多见。故建议对于60岁以上女性要尽量避免使用氟桂利嗪，或避免长期使用。

1 Jankovic J，Tolosae E，eds.Parkinson's disease and movement disorders〔M〕.3rded.Baltimore，Williams and Wilins，1998:73-4.

2 Terland O，Flatmark T.Drug-induced parkinsonism:cinnarizine and flunarizine are potent uncouplers of the vacupalr incate storge vesicles〔J〕.Neuropharmacology，1999;38(6):879-82.

3 Negrotti A，Calaettis.A long-term follow-up study of cinnarizine and flunarize induced parkinsonism〔J〕.Mov Disord，1997;12:107.

4 陈生弟.帕金森病〔M〕.北京:人民卫生出版社，2006:131.

5 Mena MA，de Yebenes JG.Durg-induced parkinsonism〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2006;5(6):759.

6 赵迎春，陈生弟.药物引起的锥体外系不良反应〔J〕.医药专论，2009;7(30):400-4.