脂多糖与肿瘤坏死因子通过核因子-κВ调节Parkin的表达

炎症和氧化应激与帕金森病的发病机制有密切关联，抑制小胶质细胞可减轻帕金森病模型动物多巴胺神经元的退行性病变。Parkin基因编码E3泛素蛋白连接酶，失去功能的Parkin基因变异会导致常染色体隐性遗传性帕金森症。虽然对帕金森病的研究多集中在神经元的功能上，最近Tran TA等在小胶质细胞和外周巨噬细胞中也检测到Parkin的mRNA和蛋白质。他们运用药理学和遗传学方法，发现Parkin的水平是由炎症信号调控的。用脂多糖(LPS)和肿瘤坏死因子刺激小胶质细胞和巨噬细胞导致Parkin的mRNA与蛋白质短暂且呈剂量依赖性减少，这种变化可被核因子-κB的抑制剂阻断，但这一现象不出现在无MyD88的细胞中。此外，荧光素酶报告基因测定发现在大鼠Parkin基因启动子上有抑制基因表达的核因子-kB反应元件，对该序列进行突变后其作用消失。与野生型巨噬细胞相比，Parkin基因缺失小鼠的活化巨噬细胞产生较多的TNF、IL-1β和iNOS mRNA，但不影响Nrf2、HO-1和NQO1的生成。以上结果提示，慢性炎症会减弱Parkin的表达，而Parkin基因变异和功能缺失增加黑质纹状体退行性病变的易损性，进而诱发帕金森病。