Aβ和tau蛋白在AD发病机制中的作用

Aβ和tau蛋白在AD发病机制中的作用

Aβ和tau蛋白是阿尔茨海默病(AD)的标志性物质。尽管Aβ和tau蛋白其各自的毒性作用早已受到普遍关注，但新近的研究发现Aβ和tau蛋白存在相互协同作用。这一新的发现使我们对tau蛋白在AD发病机制中的作用的认识从轴突(tau蛋白在此处作为一种微管结合蛋白发挥着重要作用)转移到树突(tau蛋白在此处介导Aβ的毒性作用)。(1) Aβ对突触的毒性作用：人们普遍认为突触后成分是毒性物作用的靶点，可能为单一受体也可能为多受体介导， Aβ在不同条件下可以结合不同受体，不同的受体介导不同的的毒性作用(如NMDARs介导兴奋毒性及Aβ诱导的脊神经丢失，而mGluRs介导Aβ诱导的长时程抑制)。(2) 树突处发现少许tau蛋白：Tau蛋白主要存在于轴突，但新近通过增强免疫组化法证实生理条件下树突也存在少许tau蛋白，这种存在依赖于MTB，截断的tau蛋白缺乏MTB重复序列，不能与微管结合，从而不能到达树突。树突处存在的tau蛋白对健康神经元是至关重要的，当其发生异常则可引起病理改变。(3) Aβ和tau蛋白的相互协同作用：主要表现在Aβ促使tau过度磷酸化，而过度磷酸化的tau蛋白加剧Aβ对神经元的毒性作用。另外，二者在相同系统内通过作用于不同复合物来扩大毒性作用，如在AD大鼠模型中，tau选择性作用于复合物Ⅰ损害呼吸链，而Aβ通过阻断复合物Ⅳ依赖的呼吸链加剧线粒体损伤。在生理条件下，树突端仅含少量的tau蛋白。AD病人树突大量聚积tau蛋白，通过与赖氨酸蛋白激酶(FYN)相互作用将FYN转移至树突端，FYN可使NMDARs磷酸化，磷酸化的NMDARs与突触后密度蛋白95(PSD95)作用进而介导Aβ诱导的兴奋毒性作用。实验证实，通过减少tau蛋白可以减弱Aβ诱导的兴奋毒性作用。

Nat Rev Neurosci, 2011, 12(2):65-72(朱小青)