帕金森病运动前期研究进展

焦淑军,袁红 综述,梁立武 审校

帕金森病运动前期研究进展

焦淑军1,袁红2综述,梁立武2审校

临床症状学及神经影像学、病理学的资料均提示各种帕金森病(PD)非运动症状(NMS),如嗅觉障碍、自主神经机能异常、情感障碍、睡眠紊乱等,先于运动症状出现数年至十数年,这段时期称为运动前期(premotor phase)。本文对帕金森病运动前期概念、临床表现、病理基础、诊断的研究进展做一综述。

帕金森病;运动前期;非运动症状;综述

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,其特征是中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失,纹状体多巴胺分泌减少,Lewy小体形成。临床表现以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为特征的运动症状,还有常被人忽视的非运动症状(nonmotor symptoms,NMS):嗅觉缺失、便秘、脂颜、泌尿生殖功能障碍、睡眠障碍、不安腿综合征、情感障碍、认知功能障碍、幻觉和痴呆、疼痛、疲劳等。

现有临床资料证明一些NMS如便秘、嗅觉障碍、快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behaviour disorder,RBD)和抑郁出现在运动症状之前,神经影像学、病理学资料也提示某些帕金森病NMS比运动症状提前出现[1],这一阶段在国外文献中被称为运动前期(premotor phase),也有资料称之为帕金森病相关危险综合征(Parkinson-associated risk syndrome,PA RS)。这个时期可能历时5～20年。Braak等提出,早期α-触核蛋白出现在低位脑干,通过尾-嘴模式进展,基底节和周质区出现病理学改变;脑干被扩散侵犯后再侵及中脑黑质;根据Lewy小体在脑内分布和神经元变性缺失范围将帕金森病分为6期:1期出现嗅球、嗅前核等变性,临床出现嗅觉障碍;2期出现背缝神经核、脚桥核、蓝斑等脑干下部神经核团病理改变,临床上出现睡眠障碍和自主神经功能障碍;3、4期因中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失,临床上出现震颤、强直等经典运动症状;5、6期因边缘系统及大脑皮质出现Lewy小体沉积,临床上出现抑郁、认知功能障碍和精神症状[2]。研究把3期之前,即未出现典型运动症状出现前的1、2期甚至是更早期称之为运动前期。目前运动前期症状研究是帕金森病研究的一个热点。本文将对目前存在争议的帕金森病运动前期症状及病理基础研究进展做一综述。

1 嗅觉减退

在一份大样本、长时程的前瞻性研究中,有2267例受试者(均未患帕金森病或痴呆)8年随访检测嗅觉评分,35例相继出现帕金森病,这些人嗅觉评分分值均位于下四分位,嗅觉减退人群发生帕金森病的危险性在头4年高于对照人群,后4年与正常人群相近。结果说明帕金森病从发生嗅觉减退到运动症状出现少于4年。在164例生前未诊断帕金森病的尸检中,有17例在黑质和蓝斑中发现Lewy小体,这些受试者生前嗅觉评分明显低于未在尸检中发现Lewy小体的人群[3]。另一份研究中,30例特发性嗅觉减退的受试者通过经颅多普勒发现黑质区强回声检出率为37%(黑质区强回声是帕金森病易感性的标志之一);这11例发现强回声的患者中,5例SPECT检查发现多巴胺转运体减少,1例患者出现了轻微的帕金森运动症状;4年后,2例受试者发展成明显的帕金森病,另2例出现轻微的帕金森病运动症状[4]。另有研究显示,嗅觉缺失的患者可频繁出现RBD,这种睡眠障碍也被认为是帕金森病运动前期的一个征象[5]。研究显示,250名帕金森病患者的亲属中有25名出现嗅觉减退,其中4名经SPECT检查发现多巴胺转运体减少,其中2名在6～12个月后出现帕金森病临床症状。还有一份是361名帕金森病患者家属嗅觉检查,发现有40名出现异常,随访2年,4名发展成帕金森病,另有5名在SPECT检查发现纹状体多巴胺转运体减少[6]。目前资料显示,嗅觉减退可能早于帕金森病确诊2～7年,而多巴胺功能影像学和尸检病理研究提示,黑质多巴胺神经元丢失到出现运动症状大约4～6年[7]。

2 自主神经功能异常

帕金森病患者往往都有自主神经功能异常[8],发病常常早于运动症状,因此也被认为是运动前期症状。运动前期自主神经功能异常主要包括胃肠症状(便秘、恶心、上腹部不适),膀胱症状(尿急、尿频、尿不尽感),勃起障碍(阳痿),心血管症状(饭后低血压和体位性低血压)等。

2.1 便秘 被认为是帕金森病运动前期的最有力和持续时间最久的证据,有60%～80%帕金森病患者存在便秘[9]。在以往的资料中,经常有帕金森病运动症状出现前就有长时间便秘的报道。一项12例患者的便秘及胃肠功能紊乱的研究发现,便秘早于运动症状出现平均10年[10]。对帕金森病患者的胃肠活动和营养状况评估的病例对照研究(94例帕金森病患者)显示,74例便秘患者中有33例(44.6%)出现早于运动症状,便秘早于运动症状出现平均18年[11]。在上述嗅觉评分检测的前瞻性研究中,还发现每日排便少于1次的人群较多于1次的危险性高1.7倍,而在男性中这个危险性提高到4.1倍,同时还显示便秘与早发型帕金森病有关联[3];进一步研究发现,245名未被诊断出患帕金森病或痴呆的受试者,尸检中发现Lewy小体,而这些受试者生前排便次数明显少于没有 Lewy小体的人群[12]。最近一项病理学研究显示,在累及黑质之前,α-触核蛋白就沉积于迷走神经背核,甚至是更远的地方,如肠丛[13]。

2.2 勃起障碍和膀胱症状 也被认为是帕金森病运动前期症状,尽管可利用数据少于嗅觉减退和便秘。很多帕金森病患者在追问到性功能有无异常时,都肯定勃起障碍早于运动症状出现。1986年～2002年美国卫生职业男性人群大样本队列研究回顾性分析显示,勃起功能障碍的患者患帕金森病的危险性是正常者的3.8倍,特别是年轻患者危险性更高[14]。一项临床流行病学调查(433例帕金森病病理确诊病例)发现,膀胱功能障碍(尿急、尿频等)是很常见的NMS主诉,早于运动症状[15]。有研究发现,9%～17%无临床症状的帕金森病患者中,外周自主神经系统中有α-触核蛋白沉积,包括腹腔盆腔自主神经丛、食管肌丛、交感神经丛、迷走神经发现了 Lewy小体[16-17]。

2.3 心血管症状 常见的多汗、饭后低血压和直立性低血压(OH),在早期帕金森病中很少见。最近一项研究发现,在8例伴有体位性低血压的帕金森病患者中,4例OH早于运动障碍出现[18]。目前心脏功能影像学、神经功能影像学都对帕金森病运动前期的心血管症状感兴趣[18-19]。SPECT[显影剂为间碘苯双胍(MIBG)]检测到心交感神经支配的心肌MIBG摄取率在帕金森病早期降低,推测在疾病早期心交感神经受损[20]。越来越多的证据表明,在帕金森病进程中,有触核蛋白沉积于心交感神经系统末端。但这些心血管症状发病机理尚不清楚,也不能完全说明这些症状与触核蛋白沉积或/和MIBG SPECT异常发现有关。

3 情感障碍

抑郁在帕金森病中很常见,焦虑、淡漠、疲乏这些NMS也都与抑郁有关。文献报道,帕金森病患者抑郁的罹患率从2.7%～90%,这可能是因为诊断标准的不同引起。最近一项研究回顾了以往帕金森病中抑郁的罹患率,认为帕金森病患者中严重抑郁的罹患率是17%,较轻的抑郁罹患率22%,心境恶劣的罹患率13%[21]。大量证据表明,帕金森病患者的抑郁症状有生物学基础,而非心理反应。事实上,帕金森病患者中抑郁的罹患率高于其他疾病抑郁的罹患率。它不同于普通抑郁症,不伴有内疚感、羞耻感或悲伤感[22]。国内研究认为,帕金森病伴发抑郁可能与边缘系统5-羟色胺神经传导路受损及去甲肾上腺素神经和多巴胺神经元受损有关。有人发现,伴抑郁的帕金森病患者的脑脊液中,5-羟-吲哚乙酸(5-羟色胺的代谢物)浓度下降,同时伴有皮质区5-羟色胺受体减少[23]。多项研究表明,抑郁症状早于运动症状出现[24-25],抑郁在帕金森病在早期阶段罹患率高达27.6%[24]。大约20%帕金森病患者自述在运动症状出现前就存在抑郁,抑郁比运动症状早出现最高可达20年;流行病调查发现在帕金森病确诊前3～6年,抑郁发病率相对增高,有抑郁的人群患帕金森病的风险是无抑郁的2.2～3.2倍[26]。一项经颅多普勒研究发现,患抑郁的非帕金森患者中,脑黑质强回声的检出率是匹配的正常对照的3倍[27]。

4 睡眠障碍

国内研究显示,帕金森病患者的睡眠障碍是正常人或患其他疾病的人的1.5～3.5倍。帕金森病患者在运动症状出现之前可出现多种NMS,失眠发生率最高,对帕金森病的发生及进展具有预警作用[28]。除此之外,帕金森病患者还会出现昼间过度睡眠障碍(EDS)[29]、快速眼动睡眠障碍(RBD)、不安腿综合征。

4.1 快速眼动睡眠行为障碍(RBD) 国外一些回顾性研究显示,一种深睡眠状态(RBD)可能先于运动症状出现,一项长期随访的描述性研究也支持这个发现[30]。RBD表现在快速眼动睡眠中突然出现强烈的四肢、躯干或者头部的异常活动,它可在一夜中多次出现,通常伴随敌对行为的恶梦,严重时他们会打伤自己或同床的人。RBD发生于至少30%的帕金森病患者[31],约有20%的帕金森病患者 RBD早于运动症状出现数年[31],甚至有特发性RBD进展成帕金森病。研究发现,在黑质受累前,蓝斑下核和脚桥核受累可能是其病理基础。为什么有些人RBD早于运动症状出现,而有些不是,原因仍不清楚。另外RBD也被公认为是帕金森病并发痴呆或认知障碍的危险因素。

4.2 昼间过度睡眠障碍(EDS) 以前被认为是非麦角类多巴胺受体(D2、D3)兴奋剂的副作用,但改用选择性多巴胺受体(D3)兴奋剂并不能减少这种症状[32]。有研究显示,在未治疗的帕金森病患者中,EDS的罹患率并不比按年龄配伍的健康人高,然而在接受治疗的人群中更高。还有研究认为,随着疾病进展至某一阶段(在使用多巴胺能药物之前)睡眠时间才开始进行性增加。在一份有142例帕金森病病例(年龄小于73岁)、病程8～10年的长期随访(4年)研究,证实 EDS随时间不断加重[33]。在这份研究中还发现,伴有EDS的帕金森病患者比随访期间开始出现EDS的患者有更多的认知损害,提示EDS与病情进展和痴呆相关。一份以无症状老年人为调查对象的随访研究(1994～2001)发现,EDS是帕金森病的危险因素[29],它使患帕金森病的风险增加2倍。

5 讨论

目前公认NMS是帕金森病所有症状的一部分,与运动症状同时出现。然而现有数据还能证明某些NMS出现在典型运动症状出现前。目前关注最多的有RBD、嗅觉缺乏、抑郁、便秘、膀胱症状、勃起障碍、睡眠障碍。最近的神经病理学研究支持帕金森病早期阶段α-触核蛋白侵及低位脑干和外周自主神经结构。这为我们提供了帕金森病运动前期的解剖学依据。究竟是哪处的神经结构受损、有无神经元缺失、有无触核蛋白沉积、与哪一种症状紧密相关,目前尚未完全清楚。这些运动前期症状是如何与疾病早期的神经病理相关联的?是因(危险因素)还是果(继发症状)?由于目前缺乏成熟、敏感的检测工具,导致目前不能完全解释运动前期症状以及运动前期演变过程。这有待进一步研究。

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Premotor Phase of Early Parkinson Disease(review)

J IAO Shu-jun,YUAN Hong,LI ANGLi-wu.Integrated Traditional Chinese&Western Medicine,Liaoning Medicine University,J inzhou 121001,Liaoning,China

Clinical,neuroimaging,and pathologic studies suggested that a variety of nonmotor symptoms,such as olfactory dysfunction,dysautonomia,and mood and sleep disorders,can precede the typic motor features of Parkinson disease(PD)by years and,perhaps,even decades.The period when these symptoms arise can be referred as the premotor phase of the disease.This paper reviewed the conception,clinical manifestation,pathology,diogose of the premotor phase of early Parkinson disease.

Parkinson disease;premotor phase;nonmotor symptoms;review

[本文著录格式]焦淑军,袁红,梁立武.帕金森病运动前期研究进展[J].中国康复理论与实践,2011,17(1):42—44.

1.辽宁医学院中西医结合临床,辽宁锦州市 121001;2.武警总医院神经内科,北京市 100039。作者简介:焦淑军(1977-),男,山东日照市人,辽宁医学院中西医结合临床神经病学在读硕士研究生,主治医师,主要研究方向:神经变性病。通讯作者:梁立武。

R742.5

A

1006-9771(2011)01-0042-03

2010-12-07)

·临床研究·