糖尿病肾病中西医治疗进展

李苞芳 刘 茜

1浙江中医药大学（浙江杭州310000）

2浙江省杭州养和医院（浙江杭州310000）

糖尿病肾病（DN）属糖尿病微血管病变，是糖尿病临床常见的严重并发症之一。在糖尿病患者中DN的发生率约47.66%，其中早期DN发生率约34.11%。其临床特征为持续性尿蛋白，随着病情的发展及恶化，出现氮质血症，最终导致慢性肾功能不全。近年来，中西医治疗DN的研究积累了一些经验，并显示出其独特的优势。现将有关文献综述如下。

1 中医治疗进展

1.1 病因病机 DN在中医学属“消渴”及“水肿”范畴。其基本病机特点是“本虚标实”。本虚指阴、阳、气、血，五脏虚，《灵枢·五变》曰“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。标实即痰浊，瘀血，气滞。疾病不同发展阶段，病机重点不同。对本病的病机，历代较普遍地重视肾虚。消渴病日久，伤阴耗气，血瘀互阻，阴损及阳是其基本发展趋势。而禀赋不足，或劳倦太过，均可导致肾元亏虚。陈筱云等［1］认为瘀血是其发生的主要原因，而瘀血的形成与热灼津亏、气虚、肾虚、痰饮、水停等有关。杨文军等［2］认为DN的发病与脾肾受损、气机升降失常、清浊逆乱有关，而且认为脾肾受损是气机升降失常的根本。唐咸玉［3］指出，范冠杰认为DN患者脾气虚贯穿疾病的整个过程，阴虚、燥热、湿热、血瘀、阳虚和寒湿等则具有一定的阶段性。对于本病也可以分期认识病机，本病早期阴虚热结为主要病机，日久则伤阴耗气，而致气阴两虚，肾气不固，气阴不足，经脉失养，由虚致瘀，血脉不通，络脉瘀阻。病变以肾为中心，更因肝肾同源、金水相生、脾肾共主二天，也常表现为肝肾同病、肺肾同病、脾肾同病。中期主要病机为在早期气阴两虚、血脉瘀阻的基础上，肾元进一步受损，气虚及血，阴损及阳，而致气血俱虚、阴阳俱虚，血不利则为水，而痰湿血瘀互结。晚期主要病机为在中期气血阴阳已虚、血瘀痰浊水湿互阻的基础上，病情继续发展，肾体劳衰，肾用失司，气血阴阳俱衰，五脏俱病，血脉瘀阻，浊毒内留，可表现为纷繁复杂的五脏见症，预后不良。

1.2 临床治疗 （1）治疗大法。 陈潮［4］用益气温阳法（在对照组的基础上加服中药）治疗DN 60例，与对照组35例（西医治疗）进行比较，结果显示治疗组总有效率高于对照组，且两者之间差异有统计学意义。许珍［5］用疏肝补肾益气法治疗早期糖DN，药物组成为柴胡、白芍、当归、黄芪、五味子、玄参、人参、山茱萸、枸杞子、枳实、菟丝子、车前子、牡丹皮、白术、生地黄、升麻等。凌青等［6］运用益气养阴法治疗DN34例，药物组成为黄芪、葛根、天花粉、山药、丹参。周硕果［7］运用温肾健脾法（在与对照组相同的基础上加济生肾气丸，药物组成为熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮、桂皮）治疗DN 48例，与对照组42例（口服糖适平30～120mg/d，同时控制体质量，进行适当的锻炼）比较发现：治疗组在总有效率和改善症状方面均优于对照组，治疗后患者的UAER、尿β2-M、24h尿白蛋白排出量等均较治疗前显著改善，两组差异有统计学意义。（2）辨证论治。江映红［8］将DN分为肺阴虚型、脾气虚型、脾肾两虚兼湿浊内壅型及脾肾两虚型4型。郑庆媛［9］也将DN分为4型，肝肾阴虚型予滋养肝肾，方用知柏地黄汤加减；气阴两虚型治宜益气养阴，方用生脉散加减；阴阳两虚型多见于糖尿病氮质血症期，治宜温阳滋肾固肾，药用金匮肾气丸加减；肾阳衰微型多见于DN肾功能衰竭、尿毒症终末期，治宜温补命门，药用参附汤加减。王国芝等［10］对80例2型糖尿病患者在饮食控制加常规治疗的基础上，静滴丹参注射液和黄芪注射液，并按照中医辨证论治予中药口服：燥热阴虚型予白虎人参汤加减；气阴两虚型予生脉散合六味地黄汤加减；脾肾气虚型，金匮肾气丸加减；阳虚湿浊瘀阻型予真武汤合二陈汤加减。并辅以中药灌肠 （大黄30g，煅牡蛎20g，蒲公英 30g，枳壳 20g，丹参 20g，制附子 10g），结果 80%患者尿蛋白、肌酐、尿素氮有显著改善，临床症状也有显著改善，延缓了肾功能不全的进一步发展。对于本病也可以分期治疗，王耀献等［11］总结了吕仁和教授治疗DN的经验。早期分为4型，肝肾气阴虚予吕氏益气养阴汤；肺肾气阴虚予吕氏补养肺肾汤；肝脾肾气阴阳俱虚予吕氏调补阴阳汤；脾肾气阳虚予吕氏健脾补肾汤。中期重用利水消肿法。晚期分为5型，气血阴虚、浊毒内停方用八珍汤合调胃承气汤加减；气血阳虚、浊毒内停方用当归补血汤，八珍汤合温脾汤加减；肝脾肾气血阴阳俱虚、浊毒内停方用人参养荣汤合大承气汤加减；肺肾气血阴阳俱虚、浊毒内停方用清肺益肾降浊汤；心肾气血阴阳俱虚可用养心益肾降浊汤。（3）专方及中成药治疗。刘小菊等［12］运用补阳还五汤（黄芪、当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、地龙）加减治疗DN。李亚文等［13］用血府逐瘀汤（当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、熟地黄、枳壳、柴胡、甘草、牛膝、桔梗）加减治疗DN取得了较好的疗效。杨华［14］用降糖保肾胶囊（含柴胡、丹参、薏苡仁、葛根、白茅根、益母草、当归、茯苓、水蛭、黄芪、山药、山茱萸）治疗DN，每次4粒，每日3次，口服，总有效率92.00%。董华山［15］用益肾通络活血汤（含黄芪30g，太子参、山药、枸杞子、生地黄、麦冬、丹参、益母草各15g，山茱萸、制大黄各10g，并根据临床症状进行加减）结合西医常规治疗DN 30例，与西药组20例进行了对照，结果显示在降低尿蛋白方面治疗组优于对照组（P＜0.05）。吴波等［16］用金纳多注射液70mg静脉滴注治疗早期DN。另外如用火把花根片［17］、大黄蛰虫丸、雷公藤多苷片、金水宝胶囊等口服；或用活血化瘀、补气针剂如灯盏花注射液［18］、黄芪注射液、血塞通注射液，苦丁注射液等静脉点滴。

2 西医治疗进展

DN发生首先以微血管的血流动力学改变为起点，继而发生以毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩展为特征的肾小球硬化。据病变特征分结节型、弥漫型、渗出型肾小球硬化。

2.1 发病机制 （1）肾脏血流动力学改变。目前认为肾脏血流动力学改变引起DN有以下几种机制：肾小球高滤过可导致局灶型硬化，同时伴有系膜扩张和GBM的增厚;血流动力学改变的机械力和剪切力可能引起内皮细胞和上皮细胞的损害，从而破坏正常的滤过屏障;肾小球毛细血管内压力增高可直接激活PKC;肾小球毛细血管壁张力增高引起生长因子合成和释放增加，从而导致肾小球硬化。影响DN肾脏血流动力学的血管活性物质除儿茶酚胺、十二碳四烯酸代谢产物外，近年来研究突出的有肾素-血管紧张素系统（RAS）、心房利钠因子（ANF）、降钙素基因相关肽（CGRP）、激肽系统（KS）及内皮素（ET）/一氧化氮（NO）等。（2）糖代谢异常。①晚期糖基化终末产物（AGEs）的生成。高糖状态下，蛋白质、核酸等大分子物质发生非酶性糖基化，最终形成不可逆的AGEs。组织中AGEs积聚，可促进肾小球系膜增殖和肾小球基底膜（GBM）增厚。其机制为AGEs与肾小球系膜细胞（MC）的特异性受体结合，促使MC产生和释放细胞外基质（ECM）成分，ECM经非酶糖基化以后具有抗基质降解酶的能力，以至在体内降解减少。这些物质堆积可以引起GBM增厚，系膜扩张，肾小球肥大和肾小球硬化。AGEs使循环蛋白交联，交联后的白蛋白更易透过滤过膜，滤过的白蛋白堆积在系膜区，能促进MC增殖和ECM增多，导致肾小球硬化。另外，肾近区小管重吸收白蛋白的同时会增加溶酶体酶的活性，因此，过度的白蛋白尿会造成溶酶体酶进入肾小管细胞浆内，引起细胞损伤，纤维增生。AGEs与AGE受体结合后，氧自由基产生增加，继而激活核转录因子 κB（NFκB），大量炎性介质释放，如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、黏附分子（AM）等，促使肾脏病变加重［19］。AGEs还可刺激脂质过氧化，形成过多的脂质过氧化物，脂质过氧化物除使生物膜的脂类受到不可逆的损伤外，还可使前列腺素生成减少，破坏PGI2和TXA2之间的平衡，使TXA2的作用增加，导致血管收缩和微血栓形成［20］。②多元醇代谢通路激活。长期高血糖激活醛糖还原酶，使葡萄糖转换为山梨醇和果糖，二者的积聚可导致细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损，并可引起细胞内肌醇减少，一磷酸肌醇合成受限，进而Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞结构和功能异常，最终引起血流动力学障碍，直接影响肾小球和肾小管功能。③蛋白激酶C（PKC）的激活。PKC是细胞内一组重要的蛋白激酶，为重多生物活性物质和细胞因子的共同传导途径，能调节包括细胞收缩和细胞分裂在内的许多细胞功能。DM中能激活PKC的最主要的物质是高血糖和血管紧张素-Ⅱ（Ang-Ⅱ），并可在不同时期介导多种物质引起DN。近年来的研究显示，PKC可能通过以下几条途径导致DN损害：PKC活化影响肾小球毛细血管通透性及细胞增殖，从而改变GBM的滤过功能。PKC与肾小球毛细血管基底膜增厚和细胞外基质进行性积聚有关，它可以引起肾小球内Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白及层黏连蛋白的增加，使肾小球内转化生长因子-β（TGF-β）升高。PKC可通过影响AngⅡ或其他激素的细胞信号传递过程而损伤肾脏。PKC还可影响某些特殊基因的转录水平。（3）遗传因素。DN的发病有相当高的家族聚居性，而且在不同种族间也存在很大差异。近年来的研究显示基因在DN发病中有很重要的作用。多数研究表明，血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性与 DN 有关，Hodgkinson 等［21］研究发现葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）基因是1型糖尿病患者并发DN的易感基因。此外，醛糖还原酶基因（ALR）、内皮细胞性一氧化氮合成酶（Enos）、细胞受体β链固定区基因（TCR-β）、载脂蛋白E（APOE）基因等基因的多态性也被认为与DN的发生关系密切。（4）免疫损伤。DM微血管并发症的免疫学方面的确切机制尚不十分清楚，但据近年来的研究发现，DN的发生发展可能和一些细胞因子、生长因子及黏附分子有关。ICAM-1的增长促进肾小球处白细胞的黏附加速，从而加速肾小球的损伤［22］。有研究发现，肾小球入球小动脉处内皮细胞的NO合成增加在肾小球硬化方面也发挥着重要作用。

2.2 治疗措施 （1）控制血糖。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均认为良好的控制血糖，可使DN等并发症发生率下降35%～70%。新近的研究则更强调控制餐后血糖的重要性，认为它与糖尿病慢性并发症的关系较空腹血糖和糖基化血红蛋白更为密切。血糖控制的目标应尽量达到空腹不超过6.1mmol/L，餐后2h不超过7.8mmol/L。必须注意血糖控制一定要避免发生低血糖反应。在降糖药的选择上应尽量减轻肾脏负担。口服降糖药尤其磺酰脲类长期应用对肾脏有毒性反应，一般忌用。而糖适平主要从胆道排泄，仅5%由肾脏代谢，也适用于轻度肾功能不全者。但当患者GFR＜30%时应禁用。α糖苷酶抑制剂主要竞争抑制小肠内多糖分解为单糖，适用于餐后高血糖者，尤其是反复低血糖发作者。如患者用口服药物无法使血糖控制在目标值，则可以使用胰岛素治疗。现在认为胰岛素已不是控制血糖的最后一种手段。尤其是DN时，使用胰岛素降糖不仅副作用较口服降糖药少，有利于严格控制血糖，还可改善肾脏供血再灌注，预防和缓解终末期肾病的发生［23］。（2）血压控制。①血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。近年来的研究表明，ACEI不仅具有良好的治疗高血压的作用，且能使DN患者尿蛋白排泄减少，保护肾功能，为目前首选的降压药物。Veelken等［24］通过对 2504例 2型 DM患者的观察，认为 ACEI对于控制血压，改善糖代谢，改善心功能、肾功能都有明显的作用。②血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。ARB是选择性的血管紧张素Ⅱ-1（AT1）受体拮抗剂，与ACEI具有相似的降压作用。但ARB的耐受性更好、不良反应少。③利尿剂。以往观点认为利尿剂对血糖、血脂有影响，且降低胰岛素的敏感性，不作为一线降压药，根据目前研究，利尿剂和ACEI联用，不仅有效降压且能减少药物副作用［25］。④β受体阻滞剂。β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，对糖代谢和脂代谢有影响，且能掩盖低血糖症状，故糖尿病患者应该慎用。（3）降低血脂。对调脂药物的选择，多数人主张以他汀类为首选，因他汀类可以显著降低LDL-C和胆固醇，也能降低甘油三酯和升高HDL-C，而且还可以减少尿蛋白。最近的研究发现，他汀类药物能直接抑制肾小球系膜细胞TGFβ1 的表达［26］。 （4）低蛋白饮食。 高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖引起的肾血流动力学改变。一旦发生蛋白尿，每日蛋白质摄入应限制在0.8g/kg。肾功能不全时蛋白质应限制在 0.6g/（kg·d），且以优质蛋白为主。 （5）醛糖还原酶抑制剂。醛糖还原酶抑制剂可避免山梨醇在组织和细胞中堆积，防止肾小球的高滤过状态。（6）抗凝药物、抗氧化剂治疗及促生长细胞因子抑制剂的使用。国内用潘生丁治疗蛋白尿取得了较好的近期疗效。国外发现DM患者用脂质前列腺素E1治疗4周后，尿白蛋白排泄量减少［27］。一些促生长细胞因子抑制剂，如TGF-β 拮抗剂［28］、钠-葡萄糖共转运因子抑制剂（SGLT）［29］等对于减轻高血糖导致的肾脏病理改变，减少尿蛋白排泄起到一定作用，但多处于动物实验或临床试用阶段，其长期效果还有待于进一步观察。

3 结 语

中西医结合治疗近年来对DN的研究进展已取得可喜的进步，特别是中医药的应用配合西药降糖、降压的临床研究，不仅能降低西药的剂量和不良反应，而且在提高临床疗效上也显示出巨大的优势。中医证型与西医分期和相关指标关系的研究也有了发展。在实验研究方面已从单纯疗效验证、疗效比较向作用机制方向发展，从整体水平向细胞分子生物学水平过渡。因此，中西医结合治疗DN前景广阔。中西医取长补短，相互借鉴，已成为攻克DN的重要途径。总之，DN是糖尿病的一个严重并发症，严重地威胁着人们的健康，目前还有许多机理不太明了，也没有较理想的治疗药物。因此探讨其发病机理及防治措施是非常重要及有意义的课题。

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